Рекомендации по ведению больных COVID-19 и эндокринными заболеваниями в период пандемии

Гринева Е.Н.¹, Халимов Ю.Ш²., Бабенко А.Ю.¹, Каронова Т.Л.¹, Цой У.А.¹, Попова П.В.¹, Далматова А.Б.¹, Лаевская М.Ю.¹,
Карпова И.А.³, Бреговский В.Б.³, Шустов С.Б.²

 

1.ФГБУ «НМИЦ им. Алмазова» МЗ РФ, институт эндокринологии
2.ФГБВОУ ВО «Военно-Медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ
3.СПб территориальный диабетологический центр в составе СПб ГБУЗ «Городской консультативно-диагностический центр №1»

* в рекомендациях использованы данные из текущих публикаций по COVID-19

1. Сахарный диабет и COVID-19

Сахарный диабет (СД) относят к факторам риска ухудшения течения и развития тяжелых форм COVID-19 и смертности от нее. Риск развития тяжелых форм по разным источникам составляет от 16,2 до 9,2% и зависит от возраста (в наиболее высоком риске находятся пожилые пациенты), наличия других заболеваний (пациенты с сопутствующими серьезными хроническими заболеваниями сердца, легких) и контроля гликемии (высокий риск при плохом контроле, большом стаже СД, наличии сосудистых осложнений). Хроническая гипергликемия вызывает дисфункцию иммунной системы и увеличивает риск заболеваемости и смертности из-за любой инфекции, включая COVID-19. Риск смерти увеличен примерно в 2 раза. При СД, особенно с сосудистыми осложнениями, увеличен риск почечных и сердечных осложнений.

          1.1. Особенности клинической картины:   

• высокий риск дегидратации, особенно при приеме препаратов, повышающих ее риск (глифлозины);
• высокий риск гипогликемий (особенно при приеме препаратов сульфонилмочевины и инсулина) – риск усугубляется при отказе от пищи и совместном приеме с противовирусными препаратами группы хлорохинов;
• высокий риск вторичной бактериальной инфекции, тромбоэмболий и почечных осложнений.

          1.2. Особенности обследования:

• обязательный мониторинг гликемии (частота зависит от тяжести состояния: при среднетяжелом течении – каждые 4 часа, при тяжелом – каждые 2 часа);
• контроль кетонов крови и мочи, КОС, гематокрит – при среднетяжелом течении 1 р/сут, при тяжелом 2 р/сут и чаще (по ситуации);
• особое внимание – на признаки гемоконцентрации (нарастание гематокрита) – коррекция объема регидратации.

          1.3. Особенности лечения:

Тактика ведения СД меняется в зависимости от тяжести течения COVID-19:

• При легком и среднетяжелом течении COVID-19, когда лечение пациента осуществляется в домашних условиях, терапия сахароснижающими препаратами остается прежней (в случае нормогликемии — 6-10 ммоль/л) или корректируется (при декомпенсации при превышении гликемии 10 ммоль/л или снижении ниже 3,9 ммоль/л минимум двукратно) в соответствии с текущими рекомендациями до достижения целевых значений гликемии. Для снижения риска декомпенсации пациентам рекомендуется более жесткое соблюдение диеты. Для профилактики дегидратации – употребление 2,5-3 л жидкости в сутки, за исключением пациентов, которым требуется ограничение потребления жидкости (сердечная недостаточность) и водный режим определяется индивидуально кардиологом.
• При среднетяжелом течении (стационарное лечение) в отсутствие дыхательной и/или сердечной недостаточности и нарушений гемодинамики, при удовлетворительном контроле гликемии (среднесуточная гликемия 8-10 ммоль/л) терапия диабета может проводиться в прежнем объеме, но пероральные препараты можно использовать ограниченно; при наличии гипогидратации – прервать терапию глифлозинами, заменив их на препараты, не усугубляющие риск дегидратации. При нестабильной гемодинамике (дыхательная, сердечная, почечная недостаточность) также целесообразно прервать терапию глифлозинами (риск кетоацидоза, острой почечной недостаточности, дегидратации), метформином (риск лактатацидоза), глитазонами (задержка жидкости, ухудшение СН) и препаратами сульфонилмочевины с высоким риском гипогликемии (глибенкламид, глипизид, глимепирид). Возможно применение иДПП4 (кроме саксаглиптина), арГПП1 (дулаглутид, лираглутид, эксенатид, ликсесенатид) и гликлазида модифицированного высвобождения. При выраженной рвоте и диарее – переход на введение короткого/ультракороткого инсулина по уровню гликемии по «скользящей шкале» (см. Табл. 1).

Таблица 1

• При гликемии натощак, превышающей 8 ммоль/л к терапии коротким инсулином следует добавить инсулин пролонгированного действия в 22.00 в стартовой дозе 0,1 ед/кг массы тела с последующей титрацией дозы до достижения целевых значений гликемии.
• При тяжелом и критическом течении – целевыми показателями гликемии следует считать глюкозу натощак – менее 8 ммоль/л, после еды – менее 11 ммоль/л, снижение гликемии ниже 7 ммоль/л требует снижения дозы инсулина, а при гликемии ниже 5 ммоль/л дополнительно необходимо внутривенное введение 5 % раствора глюкозы. Если пациент в сознании, самостоятельно принимает пищу и нет выраженных нарушений гемодинамики, ведение на подкожных инъекциях инсулина (табл. 1).
• Пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких и/или при невозможности самостоятельного приема пищи, необходимо перевести на внутривенное введение растворов инсулина короткого действия (лучше инфузоматом, в случае его отсутствия с помощью систем для внутривенного введения) и глюкозы в соответствии с алгоритмом:
  — Если пациент не ест и не получает парентерального питания или непрерывного питания через зонд, и уровень глюкозы крови < 14 ммоль/л (250 мг/дл), внутривенная инфузия должна включать глюкозу ≥ 5 гр/ч в виде 5 % раствора.
  — Используется в/в инфузия короткого инсулина (стандартный раствор – 1 ед/мл (50 ЕД инсулина в 50 мл физ. раствора).
  — До начала инфузии рекомендуется смыть приблизительно 6 мл раствора через систему.
  — Инсулин вводят (с использованием инфузомата) со скоростью 0,5 ед/ч, если уровень гликемии целевой, или 0,1 ед/кг/ч – при значениях гликемии выше целевых.
  — Уровень глюкозы определяют до начала инфузии и затем каждый час, используя забор крови из пальца (лаборатория или сертифицированный медицинским учреждением глюкометр) с коррекцией скорости инфузии по уровню гликемии в соответствии с алгоритмом (табл. 2).

Таблица 2

Примечание: начинается введение инсулина по алгоритму 1 (табл. 2) и в случае отсутствия достижения целевых значений в течение трех часов, переходят на более высокий уровень (к алгоритму 2 и т.д.).

Если пациент имеет высокий риск объемной перегрузки (сердечная недостаточность, анурия, большой объем инфузий других растворов, повышение ЦВД), то используется следующий протокол ведения:

• Основной раствор: 25 ЕД инсулина в 50 мл. физ. раствора.
• Дополнительный раствор: 40 % раствор глюкозы.
• Контроль гликемии каждый час с коррекцией скорости инфузии растворов (табл. 3).

Таблица 3

          1.4. Особенности специфической терапии COVID-19 при СД:

• хлорохин/гидроксихлорохин – способны усиливать эффекты инсулина и препаратов из группы сульфонилмочевины. Может потребоваться коррекция доз (снижение, отмена ПСМ).
• лопинавир/ритонавир – возможно усиление инсулинорезистентности с повышением уровня гликемии. При совместном с ними использовании усиливаются эффекты глибенкламида и иДПП4 (вилдаглиптин и ситаглиптин) (риск гипогликемий).
• учитывая, что, как гипогликемия, так и терапия хлорохином/гидроксихлорохином могут вызывать удлинение интервала QT (высокий риск внезапной смерти) –пациентам с эпизодами гипогликемий на данной терапии показан ЭКГ мониторинг.

          1.5. Показания для консультации в дистанционном центре:

• гликемия выше 11 ммоль/л при двух последовательных измерениях;
• кетонурия или кетонемия;
• рвота, диарея, препятствующие приему препаратов перорально;
• гипотония;
• повторные гипогликемии;
• решение вопроса о назначении препаратов инсулина;
• острое нарушение зрения, болевой синдром;
• олиго- или анурия;
• язвенные дефекты стопы, болевая нейропатия;
• влажная гангрена, флегмона, критическая ишемия и наличие прогрессирующих некротических и/или гнойно-некротических изменений являются показанием к срочной госпитализации.

2. Сахарный диабет и беременность при COVID-19

          2.1. Гестационный сахарный диабет (ГСД):

2.1.1. Женщинам с ГСД, находящимся в условиях самоизоляции, следует рекомендовать, помимо диеты и самоконтроля гликемии, стараться поддерживать аэробную физическую активность (не менее 150 мин. в неделю, например, пилатес, йога) для поддержания нормального уровня гликемии.

2.1.2. В случае значительного ограничения возможности контакта беременных с эндокринологом, оправдано при решении вопроса о необходимости назначения инсулинотерапии на период пандемии руководствоваться целевыми уровнями гликемии, принятыми для беременных с сахарным диабетом 2 типа (менее 5,3 ммоль/л натощак и менее 7,8 ммоль/л через 1 час после еды). Если женщине с ГСД ранее назначена инсулинотерапия с целевыми уровнями гликемии, принятыми при лечении ГСД (менее 5,1 ммоль/л натощак и менее 7,0 ммоль/л через 1 час после еды), следует рекомендовать ей продолжать придерживаться данных целевых цифр.

          2.2. Манифестный СД при беременности и COVID-19:

2.2.1. Наличие коронавирусной инфекции у беременной с СД увеличивает риск развития кетоацидоза. При беременности возможно развитие кетоацидоза при менее высоких цифрах гликемии, чем вне беременности. Необходим самоконтроль кетоновых тел в крови или моче при гликемии выше 11 ммоль/л. При остром заболевании с лихорадкой – самоконтроль кетоновых тел в крови или моче дважды в день. Немедленное обращение к врачу при выявлении повышенного уровня кетонов.

2.2.2. Контроль гликемии каждые 2-4 часа. Может потребоваться увеличение доз базального инсулина и дополнительные инъекции инсулинов короткого или ультракороткого действия.

2.2.3. Показания к консультации в дистанционном центре: беременность у пациентки с СД или ГСД

 

3. Заболевания щитовидной железы при COVID-19

          3.1. Тиреотоксический синдром:

3.1.1. Клиническая картина не отличается от таковой в общей популяции. Однако, наличие тиреотоксикоза у больного c COVID-19 увеличивает слабость, одышку или усиливает симптомы сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы. Неконтролируемый (плохо контролируемый) тиреотоксикоз может увеличить риск тиреотоксического криза и сердечной недостаточности.

3.1.2. Диагностика включает определение ТТГ, св. Т4, св. Т3. Наличие тиреотоксикоза, как такового, не является показанием для госпитализации.  Назначается (продолжается) стандартная терапия антитиреоидными препаратами (АТП). При отсутствии такой возможности рекомендуется вариант терапии «подавляй-замещай» (см. алгоритм).

Нет доказательств, что пациенты, получающие терапию АТП, имеют более высокий риск заражения COVID-19 или более тяжелого течения заболевания при заражении.

Известно, что в некоторых случаях АТП (тирозол, пропицил) могут вызывать нейтропению. В этой связи, пациентам, получающим АТП, рекомендуется остановить их прием и срочно выполнить клинический анализ крови с определением нейтрофилов при появлении любых симптомов, свидетельствующих о нейтропении (боль в горле, изъязвление полости рта, лихорадка). Следует помнить, что совместное назначение АТП и парацетамола увеличивает риск нейтропениии. Отменять АТП следует только, если нейтрофилы <1.0×10⁹/Л. Лимфопения (характерная для COVID-19) не является показанием для прекращения терапии АТП. При отсутствии возможности определения нейтрофилов пациенту рекомендуют прекратить прием АТП на неделю, и, если симптомы регрессировали, возобновить лечение. Если симптомы ухудшаются – необходима госпитализация.

Контроль лечения выполняют, определяя св. Т4 каждые 6-8 недель. При отсутствии такой возможности рекомендуется вариант терапии «подавляй-замещай».

3.1.3. Показания для консультации в дистанционном Центре: появление или ухудшение симптомов сердечной недостаточности (одышка, отеки), нарушения сердечного ритма (частая экстрасистолия или мерцательная аритмия) у пациента с тиреотоксикозом. Боль в горле при глотании, лихорадка на фоне приема тиреостатиков (тирозола, мерказолила, пропилтиоурацила).

3.1.4. Оценка функции щитовидной железы (ЩЖ) у больных с COVID-19, находящихся в отделении интенсивной терапии.

Определять гормоны ЩЖ следует только при наличии клинического подозрения на нарушение ее функции. Если ТТГ выше 10 мМЕ/л, оценивают св.Т4, если 0,1 мМЕ/л и ниже, то св. Т4 и св.Т3.  Если ТТГ выше 0,1 мМЕ/л, но ниже нижней границы нормы, следует думать о наличии у больного синдрома «низкого Т3», или так называемого синдрома нетироидной патологии, изменения в уровне гормонов при котором вызваны тяжелым состоянием пациента и/или лечением (например, использованием допамина, стероидных гормонов, способных снижать уровень ТТГ). О синдроме нетироидной патологии думают и при наличии у больного нормального значения ТТГ (за верхнюю границу нормы в данной ситуации принимается значение 10 мМЕ/л) и низкой концентрации св. Т4.  Во всех случаях синдрома нетироидной патологии ТТГ лечат основное заболевание (COVID-19).

          3.2. Гипотиреоз:

3.2.1. Клинические проявления гипотиреоза у больных COVID-19 не отличаются от таковых в общей популяции.

3.2.2.  Диагноз гипотиреоза устанавливают в случае, если ТТГ выше 10 мМЕ/Л, а св.Т4  снижен. Заместительная терапия тироксином назначается (продолжается) в обычном режиме. Следует помнить, что интерфероны альфа – 2b и бета-1b изменяют эффект левотироксина натрия; при совместном назначении может потребоваться коррекция дозы тироксина.

Наличие гипотиреоза, как такового, не является показанием для госпитализации. Госпитализация осуществляется по общим принципам.

3.2.3. Показанием для консультации в дистанционном центре является подозрение на развитие гипотиреоидной комы.

          3.3. Узловые образования и рак щитовидной железы:

Все диагностические процедуры, включая ТАБ (тонкоигольную аспирационную биопсию), могут быть отложены на время пандемии. Показанием к хирургической операции при узловых образованиях является сдавление (прорастание) органов средостения.

Супрессивную терапию тироксином пациентам, оперированным по поводу дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) следует продолжать.

Показанием для консультации в дистанционном Центре является необходимость (возможность) выполнения хирургической операции по поводу ДРЩЖ.  Появление боли и болезненности при пальпации ЩЖ, признаки компрессии/прорастания органов шеи (чувство давления, охриплость голоса) при наличии заболевания щитовидной железы в анамнезе.

4. Пациенты с заболеваниями гипофиза, нейроэндокринными опухолями другой локализации

          4.1. Нет данных, что клиническая картина заболевания у пациентов с опухолями гипофиза, нейроэндокринными опухолями другой локализации и COVID-19 отличается от таковой в общей популяции.

          4.2. В подавляющем числе случаев диагностику заболеваний гипофиза и нейроэндокринных опухолей можно отложить. Тяжелый гиперкортицизм, синдром гипогликемии, вызванный инсулиномой, а также тяжелая надпочечниковая недостаточность являются показанием для госпитализации независимо от степени тяжести COVID-19. Гиперкортицизм приводит к более тяжелому течению и увеличивает риск смерти пациента от COVID-19. Диагностики требуют также ТТГ-продуцирующая аденома, недостаточность передней доли гипофиза и несахарный диабет:

4.2.1. Диагностика гиперкортицизма в условиях COVID-19 не отличается от стандартной. В связи с высоким риском гипокалиемии, обязательным является контроль калия крови.

4.2.2. Диагноз ТТГ-зависимого тиреотоксикоза устанавливают на основании высоких значений тиреоидных гормонов и несупрессированного уровня ТТГ.

4.2.3. Диагностика недостаточности передней доли гипофиза, несахарного диабета не отличается от стандартной.

4.2.4. Синдром гипогликемии, вызванный инсулиномой, представляет опасность для жизни, в связи с чем подлежит обязательной диагностике.  Гипогликемия, вызванная эндогенным гиперинсулинизмом (инсулиномой), диагностируется с помощью стандартного 72-часового теста с голоданием.  Следует помнить, что тяжёлый пациент с COVID-19 может иметь гипогликемию, вызванную сочетанием различных причин (лекарственной терапией, печеночной и почечной недостаточностью, и т. д.). Такая гипогликемия всегда сопровождается снижением инсулина.

          4.3. Особенности ведения пациентов:

4.3.1. Пациентам с заболеваниями гипофиза, нейроэндокринными опухолями следует рекомендовать соблюдение режима самоизоляции. При развитии COVID-19 легкой степени пациенты с заболеваниями гипофиза могут лечиться в домашних условиях в режиме самоизоляции.

4.3.2.  Показанием для госпитализации является степень тяжести COVID-19.  Исключение составляет тяжелый гиперкортицизм, синдром гипогликемии, вызванный инсулиномой, а также тяжелая надпочечниковая недостаточность.

          4.4. Лечение большинства опухолей гипофиза и нейроэндокринных опухолей можно отложить:

4.4.1. Если пациент уже получает аналоги соматостатина, следует их продолжить при наличии возможности получения такого вида лечения.

4.4.2. В связи с высоким риском развития бактериальных осложнений, особенно у пациентов с гиперкортицизмом и недостаточностью передней доли гипофиза необходимо раннее назначение антибактериальной терапии.

4.4.3. У больных с несахарным диабетом необходим контроль водно-электролитного баланса и профилактика дегидратации (причинами которой могут быть лихорадка, тошнота, рвота, невозможность потребления жидкости с одной стороны) и передозировки препаратов десмопрессина (проявляющихся гипонатрийемией) с другой.

4.4.4. Для установления этиологии и выбора оптимального лечения для пациента с гиперкортицизмом, синдромом гипогликемии показана его госпитализация в профильный стационар или привлечение специалистов-эндокринологов.

4.4.5. Лечение ТТГ-продуцирующей аденомы гипофиза требует участия специалиста- эндокринолога.

          4.5. Лекарственные взаимодействия:

При первичном назначении или продолжении лечения кетоконазолом следует помнить, что его одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Известно также, что хлорохин/гидроксихлорохин способен усиливать проявления миопатии и кардиомиопатии у пациентов с гиперкортицизмом.

          4.6. Показания к консультации в дистанционном центре:

• Гипогликемия, не связанная с сахарным диабетом
• Надпочечниковая недостаточность
• Гиперкортицизм
• Головная боль, нарушения периферического зрения у больного с известной аденомой гипофиза

 

5. Первичная и вторичная недостаточность коры надпочечников

В настоящее время отсутствуют данные о том, что у пациентов, страдающих недостаточностью коры надпочечников (НН), COVID-19 встречается чаще, чем в популяции. Однако, пациенты с первичной недостаточностью коры надпочечников и пациенты с врожденной гиперплазией коры надпочечников имеют более высокий риск заражения COVID-19.  Повышенная смертность может быть обусловлена отсутствием своевременного и адекватного увеличения дозы глюкокортикоидов.

          5.1. Диагностика НН не отличается от таковой в общей популяции.

          5.2. Особенности ведения в период COVID-19:

• пациентам с НН следует рекомендовать соблюдение режима самоизоляции;
• нужно напомнить пациенту о необходимости иметь как минимум месячный запас таблетированных препаратов глюкокортикоидов, а также глюкокортикоиды для парентерального введения;
• при легком течении COVID-19 (субфебрильная лихорадка, катаральный синдром, отсутствие рвоты и диспепсии), пациенту необходимо рекомендовать увеличение дозы глюкокортикоидов, а именно, начиная с первого дня, увеличить дозу принимаемых глюкокортикоидов в два раза. Необходима профилактика потери жидкости (дегидратации), соблюдения адекватного питьевого режима, особенно при развитии лихорадки;
• при появлении тошноты, рвоты или диареи необходима срочная госпитализация и перевод на парентеральное введение глюкокортикоидов;
• при COVID-19 средней и тяжелой степени необходим перевод на парентеральное введение глюкокортикоидов по протоколу ведения пациента с острой надпочечниковой недостаточностью;
• в случае первичной НН необходим контроль гликемии в связи с существующим риском дебюта сахарного диабета 1 типа в рамках синдрома полигландулярной недостаточности.

У пациентов с вторичной НН следует учитывать возможность декомпенсации других функций гипофиза. В связи с высоким риском развития бактериальных осложнений, необходимо назначение антибактериальной терапии при подозрении на бактериальную инфекцию.

          5.3. Данные о специфическом лекарственном взаимодействии препаратов, применяемых при лечении COVID-19 и препаратов глюкокортикоидов у больных НН отсутствуют.

          5.4. Показания к консультации в дистанционном центре: острая надпочечниковая недостаточность, сочетание НН с СД 1 типа или другими клиническими проявлениями    синдрома полигландулярной недостаточности), необходимость получения препаратов глюкокортикоидов для заместительной терапии.

6. Остеопороз

          6.1. Клинические проявления COVID-19 у больных остеопорозом не отличаются от таковых в общей популяции. В то же время, ухудшение общего самочувствия у некоторых больных может увеличить риск падений, и соответственно, риск переломов. Антирезорбтивная терапия должна проводиться в обычном режиме.

          6.2. С учетом наличия у витамина D иммунномодулирующих эффектов, его прием оправдан не только у лиц с остеопорозом. Учитывая снижение риска вне – и внутрибольничного инфицирования при значении 25 (ОН) D в крови более 40-50 нг/мл в условиях эпидемии ОРВИ, в том числе COVID-19, рекомендуется прием колекальциферола в дозе 10000 МЕ в сутки на протяжении 1 месяца с последующим снижением дозы до 5000 МЕ в сутки.

 

7. Заболевания околощитовидных желез

В настоящее время нет сведений, что больные с гипопаратиреозом и гиперпаратиреозом относятся к группе риска COVID-19 и нуждаются в специальных рекомендациях по профилактике и лечению.

В случае COVID-19, как и при других инфекционных заболеваниях, у больных гипопаратиреозом необходимо поддерживать уровень кальция крови на верхней границе с целью предупреждения резкого его падения. При появлении симптомов гипокальцемии рекомендован дополнительный прием препаратов кальция (500-1000 мг) и увеличения дозы Альфакальцидола на 0,25 мкг в сутки. В некоторых случаях гипокальцемия может потребовать госпитализации.

В случае наличия дефицита витамина D рекомендуется его быстрое восполнение не столько для проведения дифференциальной диагностики со вторичным гиперпаратиреозом, сколько для улучшения функции иммунной системы.

8. Пациенты, получающие терапию глюкокортикоидами и коронавирусная инфекция

          8.1. Около 5 % населения получают различные препараты глюкокортикоидов (ГКС) для лечения воспалительных и других заболеваний. Все эти пациенты имеют высокий риск развития надпочечниковой недостаточности (до 50 %) независимо от пути введения препаратов (включая ингаляционный!). В настоящее время отсутствуют рекомендации по ведению таких пациентов в условиях COVID-19. Течение COVID-19 у таких пациентов может быть более тяжелым, чем у других больных, что обусловлено терапией ГКС и основной патологией.

          8.2. Следует помнить о риске развития надпочечниковой недостаточности на фоне COVID-19 у пациентов, недавно закончивших прием ГКС или находящихся на поддерживающих (небольших) дозах препаратов после пульс-терапии.

          8.3. При сборе анамнеза у всех пациентов с подозрением на COVID-19 следует уточнять наличие длительного (более 3-х месяцев) приема ГКС или пульс-терапии ГКС. Следует помнить, что при внешних проявлениях синдрома Кушинга (медикаментозного) такие пациенты могут иметь НН. Уровень кортизола сыворотки у таких пациентов будет низким, несмотря на фенотипические черты гиперкортицизма. При отсутствии возможности быстрого определения кортизола в сыворотке крови и классических клинических проявлений острой НН, необходимо парентеральное введение ГКС до получения результатов кортизола сыворотки крови.

          8.4. Следует помнить, что лопиновир/ритонавир могут усиливать эффект ГКС, в том числе, интраназальных.