«Рецидив хронического миелолейкоза»

Екатерина Геннадьевна, расскажите, что подразумевают под термином «рецидив ХМЛ»?

Слово рецидив используется, если была ремиссия. В отношении ХМЛ ремиссия может быть, во-первых, гематологической, то есть когда исчезают все внешние проявления заболевания (нормализация размеров печени и селезенки, исчезновение очагов поражения в органах), а также полная нормализация показателей периферической крови; во-вторых, цитогенетический, когда клетки с Филадельфийской хромосомой (Ph) уже не выявляются; и третий вариант, молекулярной, когда наиболее чувствительными молекулярно-генетическими методами (полимеразно-цепная реакция, ПЦР) продукт (транскрипт) патологического гена BCR-ABL не удается выявить. Существование молекулярной ремиссии спорно, так как возможность выявления транскрипта гена зависит от чувствительности используемого гена, качества реагентики и опыта сотрудников лаборатории. К тому же, чувствительность современных методик в целом ограничена. На сегодняшний день даже в наилучших лабораториях мира патологический транскрипт выявляется, если его количество больше, чем 1 на 100 000 транскрипта нормального контрольного гена. В вязи с этим слово молекулярная ремиссия в научной литературе заменена термином «негативность ПЦР».

Так как есть разные уровни ремиссии, то есть и разные уровни рецидива — гематологический (появление поражения разных органов, вновь ухудшение показателей клинического анализа крови), цитогенетический (появление Ph-позитивных клеток), молекулярный (вновь выявление транскрипта BCR-ABL).

Как можно обнаружить «рецидив ХМЛ»?

На сегодняшний день независимо от глубины достигнутой ремиссии, вплоть до молекулярной, рекомендуется постоянная непрерывная терапия ингибиторами тирозин киназ (ИТК). Перерывы в терапии или отмена препаратов показаны только из-за осложнений, связанных именно с ИТК. Естественно препараты также отменяют, если исходно не было эффекта или достигнутый эффект был позже утрачен.

На фоне терапии крайне важен мониторинг уровня лейкемических клеток с помощью не просто клинического анализа крови, но обязательно цитогенетического (особенно в течение первого года лечения) и ПЦР исследований. Именно молекулярно-генетические методики обнаруживают первые признаки рецидива болезни (появление лейкемических клеток) и свидетельствуют о возникшей неблагоприятной ситуации.

Почему возникает рецидив?

Причин множество и не все они изучены. Перечислю только наиболее яркие или изученные:

• Как ни странно, нередкой причиной рецидива является неадекватный приём препарата пациентами. К сожалению, приходится сталкиваться с ситуацией, когда пациент самовольно снижает дозу препарата, вовсе перестаёт его принимать или принимает время от времени.
• Одновременный длительный приём лекарств или веществ, снижающих концентрацию ИТК. Известно, что эти препараты разрушаются в печени под воздействием определенных ферментов — цитохромов. Есть большая группа лекарств или веществ, значительно повышающих активность этих цитохромов. В такой ситуации ИТК могут распадаться быстро, их концентрация резко снижается и, следовательно, снижается их эффективность. Поэтому, пациентов мы всегда предупреждаем о целесообразности сообщать нам обо всех принимаемых препаратах. Мы не рекомендуем прием БАДов из-за невозможности оценить их влияние на концентрацию ИТК. К известным средствам, значительно активирующим цитохромы и снижающим активность ИТК относится, например, зверобой.
• Эффективность ИТК также может снижаться из-за недостатка белков, которые «вкачивают» в клетку препараты или, наоборот, избытка белков, которые их «выкачивают» из клетки. Это может привести к снижению внутриклеточной концентрации ИТК.
• Наиболее изученной причиной рецидивов следует считать появление мутаций (изменений) в гене BCR-ABL. Существует более 90 видов мутаций, которые могут менять структуру BCR-ABL белка. Не все они приводят к нарушению строения того участка белка, куда прикрепляются все ИТК. Поэтому, не все мутации одинаково плохо влияют на результаты лечения. К тому же для разных препаратов есть своя группа «плохих» мутаций. При этом есть одна мутация, появление которой приводит к неэффективности всех 3-х препаратов (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб), зарегестрированных в России. Только ИТК под названием понатиниб (зарегистрирован в США в конце 2012 года) способен преодолеть те изменения, которые данная мутация привносит в клетку. Крайне важно выполнение мутационного анализа уже при появлении первых признаков неэффективности того или иного ИТК. Результаты данного анализа во многом помогают гематологу подобрать «правильный» ИТК для конкретного пациента.

Можно ли предотвратить рецидив?

Безусловно, можно, если причиной является неправильный приём препарата. Хотя не всегда удаётся исправить ситуацию впоследствии, но у части пациентов возобновление адекватной терапии приводит к улучшению ответа.

Риск рецидива также может быть снижен, если пациент не принимает препараты, влияющие на концентрацию ИТК.
Крайне важным является своевременное начало терапии ИТК сразу после постановки диагноза. Кроме того, в случае неэффективности первой линии ИТК, очень важна быстрая замена на другой ИТК. Всё это способствует быстрому снижению количества и активности лейкозных клеток. Это уменьшает риск развития в них дополнительных генетических изменений (мутации и др.), которые наиболее часто и приводят к рецидивам болезни даже после длительной ремиссии.

Учитывая все вышесказанное, наряду с соблюдением всех правил приёма препарата, крайне важно и своевременное обследование для оценки глубины ремиссии. Именно тщательный мониторинг (цитогенетический и/или ПЦР анализ) позволит врачу обнаружить рецидив болезни еще на ранних этапах и даст возможность своевременно назначить более эффективную терапию для повторного достижения ремиссии.