Идее использовать механизмы иммунитета для борьбы со злокачественными заболеваниями уже более сотни лет. Давно известно, что в организме любого человека имеются специальные клетки – Т-лимфоциты, NK-клетки и макрофаги – способные распознавать и разрушать патологически измененные опухолевые клетки. Долгое время ученые пытались понять, почему противоопухолевый иммунитет работает недостаточно, и старались найти способы его усилить. В последние годы выяснилось, что, во-первых, многие опухоли имеют механизмы защиты от воздействия клеток иммунной системы; во-вторых, злокачественные клетки мало отличаются по своим иммунологическим свойствам от нормальных, то есть иммунным клеткам трудно их распознать.Первую проблему частично удалось решить с появлением ингибиторов, так называемых контрольных точек-белков, с помощью которых опухолевые клетки подавляют активацию Т-лимфоцитов. Одним из таких белков является PD-L1. Ингибиторы PD-1/PD-L1 произвели революцию в терапии пациентов с трудноизлечимой опухолью кожи – меланомой. Однако такой подход показал эффективность не при всех вариантах опухолей.
Сделать опухолевые клетки более заметными для иммунитета позволила разработка так называемых CAR-T клеток – одного из вариантов клеточной терапии, сочетающего в себе последние достижения молекулярной биологии, генной инженерии и биотехнологии.
CAR-T (chimeric antigen receptor-T) – это Т-лимфоциты пациента, выделенные из его собственной крови, генетически модифицированные и многократно размноженные в стерильных лабораторных условиях. В результате генетической модификации в клетках начинает вырабатываться искусственный белок (химерный антигенный рецептор), обладающий сродством к определенному белку-мишени (антигену) на поверхности клеток опухоли. С помощью химерного антигенного рецептора Т-лимфоциты приобретают способность распознавать клетки опухоли и избирательно их атаковать. При этом одна CAR-T клетка может поочередно разрушить несколько опухолевых клеток. Более того, часть CAR-T клеток после активации делится, в результате чего количество этих клеток в крови может увеличиваться, то есть происходит амплификация противоопухолевого эффекта. Некоторые CAR-T клетки могут сохраняться в организме пациента больше года, обеспечивая надежный противоопухолевый иммунитет – защиту от рецидивов заболевания.
В настоящее время наиболее широкое распространение получили CAR-T клетки с различными вариантами рецептора к белку CD19, маркирующему клетки опухолей, происходящих из В-лимфоцитов и их предшественников (В-острый лимфобластный лейкоз, В-клеточные неходжкинские лимфомы, хронический лимфолейкоз). В клинических исследованиях более чем у половины больных с химиорефрактерными вариантами этих заболеваний после однократного внутривенного переливания CD19-специфичных CAR-T клеток наблюдались длительные глубокие ремиссии. В конце 2017 года два варианта CD19 CAR-T терапии (препараты Kymriah и Yescarta) были впервые одобрены для клинического применения, правда, пока только в США.
В России результаты доклинических (in vitro) исследований CD19 CAR-T клеток были впервые продемонстрированы сотрудниками института гематологии ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России 26 октября 2017 года на состоявшейся в Москве XIV конференции «Злокачественные лимфомы». Доклад под названием «Anti-CD19 CAR-T: опыт получения и первичное тестирование продукта» вызвал большой интерес и удостоился диплома III степени. В работе были представлены характеристики CAR-T клеток, обладающих реальным терапевтическим потенциалом, продемонстрирована их способность уничтожать CD19-позитивные клетки in vitro, делиться и секретировать биологически активные вещества (IL-2, TNF, IFNy).
В настоящее время в Центре Алмазова продолжается разработка этого метода терапии, ведутся исследования, направленные на получение универсальных аллогенных CAR-T клеток, изучаются механизмы устойчивости других опухолей к CAR-T терапии.