Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это патофизиологическое состояние, характеризующееся повышением давления в легочной артерии вследствие спазма и утолщения стенки мелких легочных артерий и увеличения легочного сосудистого сопротивления. Заболевание сопровождается одышкой и снижением переносимости физической нагрузки и приводит к преждевременной смерти пациента. Прогноз при легочной артериальной гипертензии остается крайне неблагоприятным. В настоящее время для лечения пациентов с легочной артериальной гипертензией одобрены к применению пять классов ЛАГ-специфических препаратов, механизм действия которых связан с блокадой веществ, вызывающих спазм, и активацией молекул, вызывающих расслабление легочных артерий. Современная медикаментозная специфическая терапия легочной артериальной гипертензии позволяет не только улучшить переносимость физических нагрузок, но и существенно повлиять на прогноз. В случае неэффективности или прогрессирования заболевания, несмотря на применение комбинированной ЛАГ-специфической терапии, обсуждается трансплантация легких или комплекса сердце–легкие. Существуют и паллиативные методы лечения легочной артериальной гипертензии, такие как атриосептотомия. Это операция, в ходе которой создается искусственное соустье между предсердиями, благодаря чему происходит разгрузка правых камер сердца. Однако данный метод ассоциирован с большой периоперационной летальностью и не приобрел широкого распространения в мире.
Руководитель НИО некоронарогенных заболеваний сердца д.м.н. О. М. Моисеева с сотрудниками отдела с 2004 года активно занимается ведением пациентов с легочной артериальной гипертензией различной этиологии, проводит фундаментальные и клинические исследования патогенетических механизмов ремоделирования легочных артерий и сердца при данном заболевании. Поиск таргетных молекул, рецепторов и структур, воздействие на которые позволит замедлить прогрессирование легочной артериальной гипертензии и повлиять на прогноз, открывает новые возможности для терапевтических воздействий. Одной из таких потенциальных мишеней для воздействия может стать автономная нервная система.
В середине прошлого века в эксперименте на животных была доказана роль симпатической нервной системы в регуляции тонуса легочной артерии и, таким образом, в формировании легочной гипертензии. В начале XXI века идея влияния на нервные элементы легочной артерии с помощью малоинвазивных методик взволновала клиницистов. И несколько лет назад ученые из Китая и Великобритании предложили в качестве дополнительного способа лечения легочной гипертензии новый экспериментальный метод — денервацию легочной артерии. Пациентам с тяжелой легочной артериальной гипертензией катетерным методом выполнялась радиочастотная аблация бифуркации легочной артерии с целью повреждения нервных элементов, входящих в структуру стенки легочной артерии. Результатами воздействия стало снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления.
В 2018 году научные сотрудники НМИЦ им. В. А. Алмазова приступили к более фундаментальному изучению иннервации легочной артерии и возможности применения денервации легочной артерии как метода лечения артериальной легочной гипертензии. Работа была поддержана российским фондом фундаментальных исследований (РФФИ грант № 18-315-20050), проект состоит из нескольких этапов: работа в эксперименте на животных и клиническая работа с пациентами с легочной гипертензией.
«Командный и мультидисциплинарный подход в изучении патогенеза легочной артериальной гипертензии крайне важен для передачи фундаментальных знаний в клиническую практику, так как открывает новые возможности для лечения заболевания, выживаемость при котором без адекватной терапии сопоставима с выживаемостью при онкологических заболеваниях», — отметила О. М. Моисеева.
Именно благодаря многофункциональности НМИЦ им. В. А. Алмазова, в котором работают сотрудники 7 научных институтов в более 100 научных отделах и лабораториях, на базе Института экспериментальной медицины, Центра доклинических и трансляционных исследований (ЦДТИ) удалось инициировать данный мультидисциплинарный проект. Под руководством генерального директора Центра Алмазова академика РАН Е. В. Шляхто в исследовании принимают участие сотрудники НИЛ нейромодуляции (заведующий НИЛ д.м.н. Е. Н. Михайлов), НИО некоронарогенных заболеваний сердца (заведующая НИО д.м.н. О. М. Моисеева), НИО аритмологии (заведующий НИО профессор РАН, д.м.н. Д. С. Лебедев). К работе также привлечены специалисты НИЛ патоморфологии (заведующая НИЛ д.м.н. Л. Б. Митрофанова), ученые Института молекулярной биологии и генетики (директор к.м.н. А. А. Костарева), Института экспериментальной медицины (директор чл. -корр. РАН, д.м.н. М. М. Галагудза).
«Мы обратили внимание, что при воздействии на стенку легочной артерии нет понимания, какие именно нервные волокна повреждаются при денервации. Это могут быть разные звенья вегетативной нервной системы: симпатические нервы, парасимпатические ганглии. Современные методики визуализации не дают четкого представления о распределении и характере нервных элементов в легочной артерии. Мы решили попытаться дифференцировать нервы, которые следует заблокировать, и те, повреждение которых может приводить к нежелательным явлениям у пациента», — рассказывает заведующий НИЛ нейромодуляции, профессор кафедры сердечно-сосудистой хирургии Центра Алмазова д.м.н. Евгений Николаевич Михайлов.
Столкнувшись с проблемой идентификации нервных волокон, научные сотрудники НМИЦ им. В. А. Алмазова предложили идентифицировать волокна на основании реакций, возникающих при электрической стимуляции легочной артерии.
Этапы ангиографии и электрофизиологического картирования легочной артерии в эксперименте
Тем не менее достоверной информации о том, какие из нервов нужно блокировать, до настоящего времени нет. Для того, чтобы это определить, на базе Центра доклинических и трансляционных исследований проведены экспериментальные исследования на животных.
«В легочную артерию вводится катетер, наносятся высокочастотные электрические импульсы, и по тому, какая возникает ответная реакция (например, увеличивается или уменьшается частота сердечных сокращений), можно предположить симпатический или парасимпатический нервный элемент», — комментирует Евгений Николаевич Михайлов.
Выполнен ряд экспериментов на крупных животных со стимуляцией с последующим микроскопическим и иммуногистохимическим анализом характера иннервации стенки легочной артерии для сопоставления типа и выраженности вызванных вегетативных ответов на стимуляцию соответствующих нервных волокон. Л. Б. Митрофановой с сотрудниками исследован характер распределения нервных волокон в стволе легочной артерии у пациентов с легочной гипертензией и без нее. Установлено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью плотность иннервации легочной артерии снижается.
На основе полученных данных ученые стремятся создать метод картирования нервных структур легочной артерии (создания индивидуальной электрофизиологической карты) с помощью высокочастотной стимуляции и трехмерного навигационного картирования.
 |
Трехмерная анатомическая реконструкция области бифуркации легочной артерии |
Проведено пилотное клиническое исследование у пациентов с легочной артериальной гипертензией с выполнением циркулярной и селективной радиочастотной денервацией легочной артерии с предварительным стимуляционным картированием зон вегетативных реакций. Как отмечает старший научный сотрудник НИО некоронарогенных заболеваний сердца Н. С. Гончарова, несмотря на отчетливое положительное влияние на гемодинамику и переносимость физических нагрузок у троих пациенток с легочной артериальной гипертензией, говорить о широком внедрении методики денервации легочной артерии в настоящее время преждевременно. Целесообразно продолжить и клиническое наблюдение за пациентами, и экспериментальную работу с моделированием легочной артериальной гипертензии.
Благодаря предложенному способу стимуляционного картирования было обнаружено, что в непосредственной близости с областями, где ранее другими авторами выполнялась неселективная денервация, проходят блуждающий, диафрагмальный и возвратный нервы, повреждение которых приведет к разнообразным тяжелым осложнениям. На основании построения индивидуальной карты распределения нервных структур можно избегать воздействия в опасных зонах и предупреждать развитие серьезных осложнений.
В ближайших планах исследователей — создание управляемой фармакологической модели легочной артериальной гипертензии на крупных животных и тестирование различных вариантов денервации легочной артерии. Управляемое медикаментозное моделирование легочной артериальной гипертензии у крупных животных будет впервые выполняться в нашей стране и возможно станет стимулом для инициации новых научных проектов.
«Это крайне интересное исследование. Оно объединяет две части: фундаментальную и клиническую. Изучаются фундаментальные основы регуляции давления в легочной артерии, тонкие морфологические изменения, электрофизиологические механизмы изменения вегетативного тонуса. Исследование имеет прорывной характер, открывает новые перспективы клинических подходов в лечении этих тяжелых пациентов», — комментирует профессор РАН Д. С. Лебедев.
Ранее по теме:
В Центре Алмазова разрабатывается новый метод диагностики и лечения при легочной гипертензии