НИО экспериментальной физиологии и фармакологии
Плисс Михаил Геннадьевич
Заведующий отделом
Научно-исследовательский отдел экспериментальной физиологии и фармакологии создан при открытии ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России.
Основные направления научной работы
Исследования посвящены вопросам физиологии и фармакологии центральной регуляции кровообращения. Результаты многолетних исследований, проводимых сотрудниками отдела, позволили сформулировать концепцию о том, что снижение повышенного артериального давления препаратами
центрального действия может быть успешным только в том случае, если
лекарственные соединения обладают способностью влиять на тоническую
активность симпатических вазомоторных нейронов.
Впервые были выявлены механизмы, обеспечивающие адаптивное повышение артериального давления при аверсивных эмоциогенных воздействиях. Коллективу отдела удалось доказать, что механизм повышения артериального давления при негативных и позитивных эмоциях обусловлен
включением различных механизмов центральной регуляции кровообращения.
Большое место в научных исследованиях отдела занимают вопросы нейрохимической организации центральных механизмов регуляции кровообращения. Было доказано, что у животных с моделированной артериальной гипертензией функциональная активность имидазолиновых систем выше, чем у нормотензивных животных. Наблюдения показали, что и в функционировании центрального звена барорецепторного рефлекса принимают участие имидазолиновые системы. Имидазолиновые рецепторы принимают участие не только в реализации дуги барорефлекса на уровне продолговатого мозга, но и в процессах его супрабульбарной модуляции, обусловленной эмоциональным напряжением.
Значительную роль в исследованиях сотрудников отдела занимает проблема, связанная с нервной регуляцией трофических процессов в сердечной мышце, и установление зависимости тканевых расстройств от изменения функции как центральных, так и периферических отделов нервной системы. Было показано, что катехоламины оказывают влияние не только на структурные изменения миокарда, но вызывают и морфологические нарушения гладких мышц сосудов.
В экспериментах, проведенных в отделе, были предприняты попытки оказывать влияние на развитие процессов поражения органов мишеней в период раннего постнатального периода спонтанно гипертензивных крыс, являющихся адекватной моделью гипертонической болезни у человека. Было доказано, что снижение активности симпатической нервной системы в пренатальном и раннем постнатальном периодах замедляет развитие артериальной гипертензии и предотвращает ремоделирование резистивных сосудов у испытуемых животных.
Наблюдения последних лет были посвящены изучению роли артериального барорецепторного рефлекса в длительном контроле артериального давления. Коллективу отдела удалось доказать, что артериальный барорецепторный рефлекс принимает участие в долговременной регуляции артериального давления и препятствует его длительному повышению при возмущающем воздействии.
Коллективу отдела удалось доказать, что механизм повышения артериального давления при негативных и позитивных эмоциях обусловлен включением различных механизмов центральной регуляции кровообращения. Цикл исследований в этом направлении был утвержден как открытие «Закономерность барорефлекторной регуляции артериального давления у млекопитающих при действии эмоционального напряжения» (1997 г., № 116).
Коллективом отдела показано, что артериальный барорецепторный рефлекс принимает участие в долговременной регуляции артериального давления и препятствует его длительному повышению при возмущающем воздействии. На эти исследования международной ассоциацией авторов научных открытий было выдано свидетельство как о научном открытии «Закономерность регуляции артериального давления у человека и животных под действием барорецепторного рефлекса», № А–503 от 06 мая 2010 года.
В настоящее время обнаружено большое количество различных факторов, которые так или иначе причастны к развитию ремоделирования миокарда и гладких мышц сосудов, однако нет однозначного ответа о механизмах ремоделирования. Если проанализировать ситуации, при которых развиваются эти процессы, то становится очевидным, что во всех случаях имеет место повышение активности симпатической нервной системы. Поэтому одной из задач, которые решают в настоящее время и планируют решать в будущем, является выяснение роли симпатической нервной системы в функционировании механизмов, обеспечивающих рост и развитие возбудимых тканей (кардиомиоцитов, гладких мышц сосудов) и ремоделировании сердечно-сосудистой системы.
Второй задачей является определение факторов, обеспечивающих повышение активности симпатической нервной системы при моделированной патологии сердечно-сосудистой системы. Первым этапом в этом направлении будет являться анализ изменений артериального давления и активности вазомоторных нейронов при денервации механорецепторных зон сердечно-сосудистой системы в условиях длительного хронического эксперимента при телеметрической регистрации основных параметров гемодинамики.
Третьей задачей исследований, которые сотрудники отдела будут решать в ближайшее время, будет определение роли афферентации от барорецепторов в формировании моделированной артериальной гипертензии.
В 2021 году сотрудники НИО выполняли прикладные научные исследования в рамках государственных заданий Минздрава России.
- Поиск веществ с апоптоз-индуцирующей активностью на роль кандидатов в лекарственные средства с противоопухолевой активностью и новым механизмом действия (рег. номер 121031100309-7). Руководитель: Бельский Ю.П. Период выполнения: 2021—2023 гг.
Основные результаты:
Объектом исследования являлись производные бетулиновой кислоты (F1, F2, F8, F12, F11), которые представляют собой гибридные молекулы пентациклических тритепеноидов, в которых тритерпеновое ядро связано с одним или двумя фрагментами митохондриально-нацеленного делокализованного липофильного катиона F16 бутановым или триэтиленгликолевым спейсерами. В качестве контроля использовали бетулиновую кислоту. Исследование проведено на клеточных культурах опухолевых и не опухолевых линий, жизнеспособность клеток после культивирования с производными бетулиновой кислоты оценивали колориметрическим методом (МТТ-тест по ISO 10993-5). Из пяти производных бетулиновой кислоты наибольшую противоопухолевую активность показали соединения F12 и F8. Цитотоксическая активность в отношении нормальных клеток была значительно ниже, чем в отношении опухолевых клеток, наибольшую селективность действия показало соединение F2. Полученные результаты подтверждают, что выбранный путь модификации молекулы бетулиновой кислоты является перспективным для получения соединений с селективной противоопухолевой активностью.
- Роль железа в прогрессии и метастазировании экспериментальных опухолей (рег.номер 121031100283-0). Руководитель: Борщев Ю.Ю. Период выполнения: 2021—2023 гг.
Основные результаты:
Доказано, что лактоферрин (ЛФ) и олеиновая кислота (ОК) в концентрации до 10 мкМ не обладают существенной прямой цитотоксической активностью в отношении клеток Н22а, при этом комплекс ЛФ-ОК проявляет дозозависимую цитотоксическую активность, существенно превышающую активности компонентов комплекса ЛФ и ОК.
- Разработка противомикробного ранозаживляющего препарата на основе наночастиц серебра (рег. номер НИОКТР АААА-А20-120100290020-9). Руководитель: Королев Д.В. Период выполнения: 2020—2022 гг.
Основные результаты:
Результаты исследования 2021 года позволяют утверждать, что полученные коллоидные растворы наночастиц серебра, стабилизированные альбумином обладают хорошей устойчивостью в физиологическом растворе, обладают минимальной цитотоксичностью и хорошей противомикробной активностью. Это дает возможность рекомендовать их к практическому применению.
- Разработка подходов для связывания и инактивации вируса SARS-CoV-2 в организме пациента с COVID-19 и экстракорпорально с использованием рекомбинантных генноинженерных белков (рег.номер 121031100284-7). Руководитель Чебуркин Ю.В. Период выполнения 2020—2021 гг.
Основные результаты:
Получен ПЦР фрагмент кодирующей последовательности гена ACE2, который был заклонирован в вектор pUltra-Hot-PuroR; гена TMPRSS2, который был заклонирован в вектор pUltra-Hot-PuroR; гена FURIN, который был заклонирован вектор pUltra-Hot-PuroR-MCS; гена DPP4, который был заклонирован в вектор pUltra-Hot-PuroR-CD19-p2a. Получены лентивирусные частицы, несущие рецепторный hАСЕ2 для трансдукции эукариотических клеток HeLa. Трансфецированы клеточные линии млекопитающих с реагентом PEI MAX и эукариотические клеточные линии лентивирусным вектором. Проведена оценка экспрессии целевого трансгена hACE2 методом количественной ПЦР в реальном времени. Накоплен, выделен и аффинно очищен рекомбинантный белок растворимого ACE2, содержащий мышиный и человеческий Ig-тэги. Выбран способ иммобилизации белков на наночастицах кремнеземы (SiO2) и получены полимерные наночастицы PLGA. Синтезированы наночастицы, конъюгированные с красящим детектором индоцианином-зеленым (PLGA-ICG). Изучена взаимосвязь между концентрацией в сыворотке крови витамина D (фактор, вероятно влияющий на проникновение в клетку SARS-CoV-2) и COVID-19. Разработаны подходы к технологии связывания, деактивации и элиминации вируса из биологических жидкостей с помощью рекомбинантных белков, являющихся его мишенями. Предложены варианты создания рекомбинантных «ловушек», не обладающих резорбтивным эффектом, для использования в виде энтеросорбента и ингаляционного препарата.
Отдел принимал участие в проекте Президиума РАН «Фундаментальные науки — медицине» с исследованием на тему «Создание макромолекулярных систем с антиоксидантными свойствами для защиты клеток теплокровных от ишемических и реперфузионных повреждений», Федеральной целевой программе «Национальная технологическая база» на 2007—2011 годы, утвержденная Постановлением Правительства Российской Федерации от 29 января 2007 года № 54.
В настоящее время отдел работает в соответствии с грантом РФФИ № 12-04-00941-а «Модуляция кардиотоническими средствами и слабыми магнитными воздействиями пролиферации и дифференцировки резидентных клеток-предшественников скелетной мускулатуры и миокарда крыс в первичной культуре (2012–2014 гг.)». Кроме того, сотрудники отдела участвуют в выполнении темы государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации «Изучение вегетативной регуляции кровообращения и механизмов адаптации сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам».
2022 год
Kuzmenko N. V., Galagudza M. M. Dependence of seasonal dynamics of hemorrhagic and ischemic strokes on the climate of a region: A meta-analysis. International Journal of Stroke. 2022; 17 (2): 226-235. Режим доступа: https://doi.org/10.1177/17474930211006296
Kuzmenko, N.V., Tsyrlin, V.A., Pliss, M.G. et al. Seasonal Fluctuations of Blood Pressure and Heart Rate in Healthy People: A Meta-Analysis of Panel Studies. Hum Physiol 48, 313–327 (2022). Режим доступа: https://doi.org/10.1134/S0362119722030100
Кузьменко Н. В., Цырлин В. А., Плисс М. Г., Галагудза М. М. Сезонные колебания артериального давления и частоты сердечных сокращений у здоровых людей: мета-анализ панельных исследований. Физиология человека. 2022; 48 (3): 90-106. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=48457715
2021 год
Кузьменко Н.В., Щербак Н.С., Плисс М.Г., Цырлин В.А., Галагудза М.М. Метаанализ адаптивных реакций сердечно-сосудистой системы нормотензивных крыс при колебаниях температуры. Биофизика. 2021; 66 (6): 1192—1202. Режим доступа: https://doi.org/10.31857/S0006302921060156
Шляхто Е.В., Цырлин В.А., Кузьменко Н.В., Плисс М.Г. Нейрофизиологическое обоснование гипотезы Г. Ф. Ланга о возникновении гипертонической болезни. Артериальная гипертензия. 2021; 27 (5): 499-508. Режим доступа: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2021-27-5-499-508
Кузьменко Н. В., Цырлин В. А., Плисс М. Г., Галагудза М. М. Сезонная динамика массы тела у здоровых людей: мета-анализ. Физиология человека. 2021; 47 (6): 100-114. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=47147225
Kuzmenko, N.V., Tsyrlin, V.A., Pliss, M.G. et al. Seasonal Body Weight Dynamics in Healthy People: A Meta-Analysis. Hum Physiol 47, 676–689 (2021). Режим доступа: https://doi.org/10.1134/S0362119721060062
Kuzmenko, N.V., Shcherbak, N.S., Pliss, M.G. et al. A Meta-Analysis of Cardiovascular Adaptive Responses to Temperature Variations in Normotensive Rats. BIOPHYSICS 66, 1016–1025 (2021). Режим доступа: https://doi.org/10.1134/S0006350921060099
Kuzmenko, N.V., Tsyrlin, V.A. & Pliss, M.G. Seasonal Dynamics of Melatonin, Prolactin, Sex Hormones and Adrenal Hormones in Healthy People: a Meta-Analysis. J Evol Biochem Phys 57, 451–472 (2021). Режим доступа: https://doi.org/10.1134/S0022093021030029
Kuzmenko, N.V., Tsyrlin, V.A. & Pliss, M.G. Seasonal Dynamics of Red Blood Parameters in Healthy People in Regions with Different Types of Climate: a Meta-Analysis. Izv. Atmos. Ocean. Phys. 57, 1271–1292 (2021). Режим доступа: https://doi.org/10.1134/S0001433821100078
Kuzmenko N. V., Galagudza M. M. Dependence of seasonal dynamics of hemorrhagic and ischemic strokes on the climate of a region: A meta-analysis. International Journal of Stroke. 2021; 1-10 DOI:10.1177/17474930211006296. IF 3,269. Режим доступа: https://doi.org/10.1177/17474930211006296
Kuzmenko N. V., Tsyrlin V. A., Pliss M. G., Galagudza M. M. Seasonal variations in levels of human thyroid-stimulating hormone and thyroid hormones: a meta-analysis… Chronobiology International. 2021; 38 (3): 301-317. IF 2,768. Режим доступа: https://doi.org/10.1080/07420528.2020.1865394
Кузьменко Н. В., Цырлин В. А., Плисс М. Г. Сезонная динамика мелатонина, пролактина, половых гормонов и гормонов надпочечников у здоровых людей: мета-анализ. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2021; 57 (3): 202-223. IF 0,805. Режим доступа: https://doi.org/10.31857/S0044452921030062
2020 год
Skomorokhova E. A., Sankova T. P., Orlov I. A., Savelev A. N., Magazenkova D. N., Pliss M. G., Skvortsov A. N., Sosnin I. M., Kirilenko D. A., Grishchuk I. V., Sakhenberg E. I., Polishchuk E. V., Brunkov P. N., Romanov A. E., Puchkova L. V., Ilyechova E. Y. Size-Dependent Bioactivity of Silver Nanoparticles: Antibacterial Properties, Influence on Copper Status in Mice, and Whole-Body Turnover. Nanotechnology, Science and Applications. 2020; 13: 137-157. IF 6,444. Режим доступа: https://doi.org/10.2147/NSA.S287658
Н. В. Кузьменко, М. Г. Плисс, В. А. Цырлин. Изменение вегетативного контроля сердечно-сосудистой системы при старении человека: метаанализ. Успехи геронтологии. 2020; 33 (4): 748-760. IF 1,298. Режим доступа: https://doi.org/10.34922/AE.2020.33.4.018
Цырлин В.А., Кузьменко Н.В., Плисс М.Г… Вариабельность артериального давления — регулярные и нерегулярные волны. Артериальная гипертензия. 2020; 26 (6): 612-619. IF 1,03. Режим доступа: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2020-26-6-612-619
Цырлин В.А. Фармакология антигипертензивных средств. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2020; 19 (2): 75-88. IF 0,763. Режим доступа: https://doi.org/10.24884/1682—6655—2020-19-2-75-88
Цырлин В.А., Плисс М.Г., Кузьменко Н.В. Вегетотропный и эмоционально-поведенческий эффекты моксонидина у нормотензивных крыс. Трансляционная медицина. 2020; 7 (2): 65-72. IF 0,61. Режим доступа: https://doi.org/10.18705/2311—4495—2020-7-2-65-72
2019 год
Муравьев А. С., Князева А. А., Павлов Г. С., Крутиков А. Н., Головкин А. С., Мишанин А. С., Чефу С. Г., Кузьменко Н. В., Власов Т. Д., Галагудза М. М., Гудкова А. Я., Костарева А. А.Изменение экспрессии гена MADD в различных экспериментальных моделях гипертрофии миокарда. Артериальная гипертензия. 2019; 25 (5): 489-497 Режим доступа: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2019-25-5-489-497
Kuzmenko, N.V. Seasonal Variations in Atmospheric Pressure, Partial Oxygen Density, and Geomagnetic Activity as Additional Synchronizers of Circannual Rhythms. BIOPHYSICS 64, 599–609 (2019). Режим доступа: https://doi.org/10.1134/S0006350919040080
Щербак Н.С., Кузьменко Н.В., Плисс М.Г. Влияние хлоралгидрата на показатели гемодинамики и поведенческие реакции у старых крыс Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2019; 913-922. Режим доступа: https://doi.org/10.1134/S0869813919070094
Кузьменко Н.В., Плисс М.Г., Цырлин В.А. Зависимость цирканнуальной динамики артериального давления от сезонных колебаний метеорологических и гелиофизических факторов. Мета-анализ. Российский кардиологический журнал. 2019;(1):80-93. Режим доступа: https://doi.org/10.15829/1560—4071-2019-1-80-93