Краткие сведения о результатах выполнения тем государственного задания за 2021 год

1. Поиск веществ с апоптоз-индуцирующей активностью на роль кандидатов в лекарственные средства с противоопухолевой активностью и новым механизмом действия

Объектом исследования являлись производные бетулиновой кислоты (F1, F2, F8, F12, F11), которые представляют собой гибридные молекулы пентациклических тритепеноидов, в которых тритерпеновое ядро связано с одним или двумя фрагментами митохондриально-нацеленного делокализованного липофильного катиона F16 бутановым или триэтиленгликолевым спейсерами. В качестве контроля использовали бетулиновую кислоту. Из пяти производных бетулиновой кислоты наибольшую противоопухолевую активность показали соединения F12 и F8. Цитотоксическая активность в отношении нормальных клеток была значительно ниже, чем в отношении опухолевых клеток, наибольшую селективность действия показало соединение F2. Полученные результаты подтверждают, что выбранный путь модификации молекулы бетулиновой кислоты является перспективным для получения соединений с селективной противоопухолевой активностью.

2. Анализ больших лабораторных данных (big data) с применением технологий искусственного интеллекта для повышения информативности обследования и оптимизации затрат в определении прогноза осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях

Объектом исследования являлись результаты данных лабораторного обследования пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Показано, что наличие доступа к данным через цифровую медицину дает больше возможностей для своевременного активного вмешательства и более точного принятия клинических и диагностических решений, формировании представления о возможных осложнениях или специфике лабораторного наблюдения у пациентов как с осложненными, так и благоприятным прогнозом. Предварительные результаты проводимого исследования позволили сформировать мощный интеллектуальный инструмент с широкими возможностями для реализации инновационных разработок в проведении лабораторного наблюдения и контроля за развитием осложнений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, применение которого оптимизирует затраты и приведет к быстрому и качественному оказанию персонализированной медицинской помощи, основанных на всеобъемлющей доказательной базе.

3. Разработка технологии производства и стандарта качества линейки радиофармацевтических препаратов для тераностики нейроэндокринных опухолей с целью персонализации противоопухолевого лечения

На первом этапе работы была усовершенствование технологии радиохимического синтеза радиофармацевтических препаратов (РФП) — меченых агонистов соматостатиновых рецепторов 68Ga-ДОТА-НОК и 68Ga-ДОТА-ТАТЕ на оригинальном модуле синтеза DATVOS, созданы инструкции их изготовления, разработаны методики контроля качества и созданы спецификации по основным показателям: подлинность, объемная активность, радиохимическая чистота, радионуклидные примеси, химические примеси, упаковка, маркировка, хранение, исследование их микробиологических характеристик. Также были проведены диагностические исследования с помощью препаратов 68Ga-ДОТА-НОК и 68Ga-ДОТА-ТАТЕ. Полученные серии препарата были стабильны в течение 4 часов, что и определяет срок годности данных РФП. Разработанный процесс позволяет получать препарат с воспроизводимыми характеристиками, соответствующими европейской и американской фармакопеям.

4. Разработка конструкции и технологии производства саморасширяемого голометаллического стента для лечения атеросклеротического поражения подвздошно-бедренного сегмента

В ходе выполнения государственного задания путем интерпретации сведений, полученных при обследовании пациентов, госпитализированных по поводу атеросклеротического поражения аорто-подвздошного сегмента, создана математическая модель кровотока и оценены параметры гемодинамики при патологических изменениях в сосуде. Полученные результаты математического анализа и оценки материалов для производства стентов позволили определить оптимальные требования к проектируемым голометаллическим стентам для лечения атеросклеротического поражения подвздошно-бедренного сегмента.

5. Разработка нового лекарственного препарата для лечения мужского гипогонадизма

По результатам исследования в предварительных опытах были синтезированы коротко-пептидные аналоги кисспептина: K-6 – К-10 с определением некоторых физико-химических свойств, в частности устойчивость при хранении, скорость и степень деградации в водном растворе. Показана высокая устойчивость синтезированных аналогов при хранении. Выполнен скрининг биологической активности аналогов кисспептина на экспериментальной модели гипогонадизма. Введение кисспептина 10 гонадэктомированным половозрелым животным не оказывало существенного влияния на количество андрогеновых и кисспептиновых рецепторов в гонадах. Обоснован синтез пептидов — кисспептина с другой молекулярной массой (кисс-8) для оценки влияния на периферический и центральный нейромедиаторный сигналинг в модели гипогонадотропного гипогонадизма.

6. Разработка тест-системы для выявления генов резистентности энтерококков к гликопептидам (vanA/vanB/vanC)

Доказали преобладание E. faecalis и E. faecium среди энтерококков — возбудителей нозокомиальных инфекций. Выявили антибиотики, которые не следует назначать больным с энтерококковыми инфекциями в связи с высоким уровнем резистентности (эритромицин, тетрациклин, рифампицин). Показали преимущественную распространенность резистентности к ванкомицину среди E. faecium. Определили уровень резистентности к ванкомицину у госпитальных штаммов E. faecium (12,7%). Определили уровень резистентности к ванкомицину при инфекциях кровотока. Все ванкомицин-резистентные штаммы были представлены E. faecium, резистентность составила 19,5%.

7. Тканеинженерные биоматериалы, стимулирующие регенеративный потенциал тканей за счет улучшенной пространственной архитектуры и сниженного воспалительного ответа

Проведено тестирование биополимеров с позиции их адгезионного потенциала и жизнеспособности адгезировавшихся клеток. По результатам исследования поликапролактон обладал низкой биосовместимостью в отношении МСК, в то время как PLA показала лучшие адгезионные свойства. Смесь PCL и PLA, в противоположность PLA, обладала сниженным адгезионным потенциалом, но при этом характеризовалась повышенным удельным содержанием живых клеток на поверхности материала. Сополимер PLC и PLA обладал относительно низким адгезионным потенциалом. В связи с тем, что PGS является перспективным полимером для улучшения биосовместимых свойств не только PCL, но и PLA, полигликолевую кислоту было решено добавить также к сополимеру PLC7015. PLC7015 PGS характеризовался высоким адгезионным потенциалом в отношении МСК. В результате наилучшими адгезионными свойствами в экспериментах с мезенхимальными стволовыми клетками человека обладали биодеградируемые полимеры из поликапролактона и сополимера поликапролактона и полимолочной кислоты с добавлением полигликолевой кислоты (PCL PGS, PLC7015 PGS).

8. Прогнозирование эффективности специфической терапии с помощью позитронной эмиссионной томографии с 3′-дезокси-3′-[18F]фтор-л-тимидин при миелоидных новообразованиях

Впервые полученные результаты показали, что при ОМЛ отмечается корреляция между объемом опухолевой массы, установленной морфологическим исследованием КМ и методом ПЭТ-КТ с 18F-ФЛТ. При ОМЛ и ХМПЗ ПЭТ-КТ с 18F-ФЛТ позволяет оценить не только активность опухолевых клеток в КМ, но и при их экстрамедуллярной локализации. При этом отмечено, что ПЭТ-КТ с 18F-ФЛТ более четко оценивает метаболическую пролиферативную активность опухолевых клеток по сравнению с ПЭТ-КТ с 18F-FDG. Полученные результаты могут стать обоснованием для применения ПЭТ-КТ с 18F-ФЛТ для оценки объема опухолевой массы и ее пролиферативной активности, а также ответа на терапию.

9. Разработка новых технологий нейрореабилитации пациентов после хирургического лечения опухолей центральной нервной системы

Показано, что у больных с доброкачественными опухолями головного мозга при полном или частичном удалении опухоли можно получить значительный регресс когнитивных, двигательных и координаторных нарушений.
Результаты проведенного исследования являются обоснованием для создания реабилитационных программ и подготовки к формированию персонифицированных реабилитационных алгоритмов при доброкачественных опухолях центральной нервной системы.

10. Разработка новых молекулярно-биологических маркеров патогенеза центральной нервной системы и их коррекции на основе экспериментальных моделей зебраданио (zebrafish)

Было определено, что RO5166017, RO5203648, RO5073012, могут являться перспективными препаратами для коррекции нарушений в области тревожного и депрессивного поведения. Их эффект может быть связан с изменениями в экспрессии воспалительных генов, а также активацией дофаминергической и норэпинефриновой систем. Удалось подтвердить эффективность НПВП (ингибиторов ЦОГ) как анксиолитических и седативных средств. Отсутствие различий в тесте подвешивания за хвост может свидетельствовать об отсутствии влияния данных препаратов на депрессивно-подобное поведение. Сделан вывод о высокой валидности предложенной модели хронического стресса.

11. Создание новой экспериментальной модели нормотрофического ложного сустава на основе применения композиционного материала на основе гидроксиапатита и сополимера лактида и гликолида

В ходе исследования обнаружено, что оптимальным материалом для имплантации с точки зрения биосовместимости был композиционный материал с соотношением гидроксиапатита к сополимеру лактида и гликолида равным 93:7 масс %. Также установлено, что через 6 недель после оперативного вмешательства на средней трети голени кролика получен нормотрофический ложный сустав. Полученные результаты будут использованы для исследования остеоиндуктивных и остеокондуктивных свойств композиционного материала на разработанной модели нормотрофического ложного сустава.

12. Разработка технологии изготовления липосомальных форм кардиопротекторов для направленной доставки в миокард

Разработан метод синтеза магнитных липосом, наполненных флуоресцентным красителем ИЦЗ. Такой нанообъект можно использовать для двойного контрастирования МРТ и флуоресцентного. Помимо этого, МЛПС можно использовать для активной направленной доставки флуорофоров и лекарственных препаратов в зону интереса на основе магнитного поля. В работе доказана возможность доставки данных препаратов с использованием неодимового магнита, имплантированного в лапку мыши. Положение магнита при этом контролировалось компьютерной томографией, а накопление МЛПСИЦЗ фиксировалось флуоресцентным томографом.

13. Разработка персонифицированного подхода к эндоваскулярному лечению церебральных артериовенозных мальформаций на основе изучения молекулярных механизмов неоангиогенеза

Предлагаемая методика направлена на выявление церебральных артериовенозных мальформаций (АВМ) склонных к росту (за счет неоангиогенеза) и рецидивированию, а также выявление пациентов с АВМ с повышенным риском церебральных кровоизлияний до оперативного вмешательства при выполнении многоэтапной эндоваскулярной эмболизации. Предложенная нами методика позволит сформулировать новую персонализированную стратегию хирургического лечения и расширить показания к оперативным вмешательствам (как открытым, так и эндоваскулярным) у пациентов с церебральными АВМ. Сочетание всех изучаемых технологических решений при эмболизации церебральных АВМ с детализацией биологических особенностей мальформации (выявление АВМ, склонных к росту или рецидивированию) позволит создать оптимальную стратегию хирургического лечения АВМ.

14. Разработка малоинвазивной системы непрерывной оценки биомеханических свойств краниоспинальной системы ликворообращения и корковой перфузии

Результаты исследования показали соответствие теоретической модели оценки биомеханических свойств краниоспинальной системы клиническим данным, что приближает дискретный метод мониторирования к непрерывному. Подобный методический подход обеспечил осуществить разработку монитора, применимого при различных патологических состояниях центральной нервной системы. Полученные результаты могут стать обоснованием для направленного поиска персонализированного патогенетического подхода к лечению внутричерепной гипертензии.

15. Роль железа в прогрессии и метастазировании экспериментальных опухолей

В исследовании доказано, что лактоферрин (ЛФ) и олеиновая кислота (ОК) в концентрации до 10 мкМ не обладают существенной прямой цитотоксической активностью в отношении клеток Н22а, при этом комплекс ЛФ-ОК проявляет дозозависимую цитотоксическую активность, существенно превышающую активности компонентов комплекса ЛФ и ОК.

16. Персонифицированный̆ подход к восстановлению репродуктивного здоровья и снижению риска соматической патологии у женщин с овариальной недостаточностью

Установлено, что основными факторами риска развития злокачественных опухолей в группе женщин с первичным бесплодием являются: употребление табака, ожирение и наличие хронических вирусных гепатитов В и С. Выявлены значимые факторы риска развития перипартальной кардиомиопатии (ПКМП): отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии, возраст более 35 лет, ожирение, первые роды, преэклампсия, родоразрешение путем операции кесарева сечения, гестационный сахарный диабет, многоплодная беременность и курение в анамнезе. Выявлены факторы риска развития гнойно-септических осложнений после родов; установлено, что уровень С-реактивного белка выше 60 мг/л на 3 сутки после родов является предиктором развития послеродового эндометрита; разработан способ ранней диагностики развития послеродового эндометрита на основании совместной оценки уровней С-реактивного белка, лейкоцитов, нейтрофилов на 3 сутки после родов. Установлены факторы риска развития послеродовой остеопении. Описан механизм синтеза и действия альдостерона и его биологическая роль и место в структуре ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

17. Разработка новой технологии диагностики нейродегенерации и количественной оценки нейропластичности при прогрессирующих типах рассеянного склероза с использованием биомаркеров на основе исследования морфометрических параметров мозга и коннектома

Получены данные о наличии изменений с сети пассивного режима головного мозга при помощи использовании методики функциональной МРТ в покое. Наиболее выраженные изменения отмечаются в функциональной коннективности медиальной префронтальной коры (МПФК), которая играет важную роль в передаче соматосенсорной информации структурам, которые отвечают за моторные и висцеральные реакции, участвуют во внутренней системе вознаграждения и отвечают за принятие решений. Отмечается снижение функциональной коннективности между МПФК и правой дорсальной сетью внимания, правой супрамаргинальной извилиной, а также наблюдалось усиление функциональной связи с задней поясной извилиной, парацингулярной извилиной с обеих сторон, правой латеральной теменной корой, субкаллозальной корой, задней поясной корой, корой предклинья и правой супрамаргинальной извилиной. Отмечается латерализация изменений функциональной связности (преимущественно справа).

18. Разработка новых подходов в диагностике медиобазальной фармакорезистентной эпилепсии на основе гистопротеомики эпилептических очагов

Полученные результаты показали, что в коре и белом веществе перифокальной зоны выявлено повышенное содержание проапоптотических белков на фоне дисбаланса белков протективных путей. При этом в эпилептическом очаге процесс нейровоспаления преобладает над процессом апоптоза. Активное нейровоспаление в эпилептическом очаге может способствовать поддержанию эпилептогенеза и прогрессированию эпилепсии. Полученные результаты могут стать обоснованием для направленного поиска прогностических факторов эпилептогенеза и резистентности эпилепсии.

19. Разработка системы поддержки принятия решений прогноза развития отдаленных исходов венозных тромбоэмболических осложнений

По данным анализа ТГТ в PRP у пациентов с ИБС по сравнению с группой контроля обнаружено снижение пиковой концентрации тромбина (PTh) и скорости образования тромбина (VI), наблюдалось удлинение временных параметров теста. Число больных с повышенной реактивностью тромбоцитов, выявленной по данным T-TAS, было больше таковых, обнаруженных с помощью ТГТ (38,2% и 20,8% соответственно). В ходе корреляционного анализа обнаружена зависимость увеличения VI с возрастанием показателя AUC10 по данным T-TAS в группе пациентов с ИБС (r=0,37, p=0,03). Таким образом, исследования T-TAS и ТГТ в PRP показали свою эффективность в оценке антитромботических свойств АСК у пациентов с ишемической болезнью сердца.

20. Персонифицированный подход в выборе сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа, основанный на нейропротективных и остеопротективных свойствах препаратов

Проведено экспериментальное исследование влияния высокоселективного иНГЛТ-2 эмпаглифлозина и низкоселективного иНГЛТ-2 канаглифлозина по сравнению с иДПП-4 ситаглиптином на костное ремоделирование у крыс с моделированным СД 2 типа. На фоне терапии ЭМПА концентрация FGF-23 была наибольшей, по сравнению с данным показателем в других группах животных. Концентрация остеокальцина была достоверно ниже в группе «СД», по сравнению с контрольной группой. Применение КАНА не было ассоциировано с повышением уровня исследуемого маркера, он был достоверно ниже в этой группе, чем в группах «СД+ЭМПА» и «СД+СИТА», и не отличался от такового в группе «СД» без лечения. Все варианты исследуемой сахароснижающей терапии были ассоциированы с более низким уровнем остеопротегерина, по сравнению с группой «Контроль». В то же время, нами выявлены более низкие показатели остеопротегерина на фоне применения обоих представителей иНГЛТ-2, чем на фоне применения СИТА, достоверных различий между группами «СД+ЭМПА» и «СД+КАНА» получено не было. Уровень RANKL в группах «СД+СИТА» и «СД+ЭМПА» не отличался от здоровых животных.

21. Разработка персонифицированных математических моделей прогнозирования функциональной геометрии и обратного ремоделирования миокарда при интервенционной терапии хронической сердечной недостаточности с применением молекулярных и электрофизиологических методов исследования

Показано, что спустя три месяца постимплантационного периода у пациентов с сердечной ресинхронизирующей терапией с максимальной межжелудочковой электрической задержкой наблюдается значимое уменьшение размеров и объемов левого желудочка, увеличение фракции выброса левого желудочка по сравнению с пациентами, у которых не удалось выбрать вектор стимуляции с максимальной межжелудочковой электрической задержкой. Функциональный класс хронической сердечной недостаточности, ширина комплекса QRS, длина межжелудочковой электрической задержки значимо не отличались в данных подгруппах во всех рассматриваемых сроках наблюдения. На основании изучения особенностей электроанатомического картирования миокарда левого желудочка, сопоставления данных с клиническими, эхокардиографическими, магнитно-резонансными данными пациентов получены пилотные проекты индивидуального моделирования ответа на сердечную ресинхронизирующую терапию.

22. Разработка нового способа прогнозирования начала острой реакции трансплантата против хозяина и тяжести ее течения на основании динамики клеточных и гуморальных маркеров

Данное исследование позволит изучить значимость потенциальных иммунных маркеров в развитии реакции трансплантата против хозяина (РТПХ) и оценить их кинетику после аллоТГСК. По анализу собственных данных частота острой РТПХ достигает 42,5%, что коррелирует с литературными данными. При этом частота стероид-рефрактерной РТПХ достигает 17%, что делает поиск маркеров прогноза течения РТПХ важной задачей.

23. Разработка системы для персонализированной информационной поддержки пациенток с синдромом поликистозных яичников

В ходе исследования выявлено повышение уровня цитокинов, хемокинов и факторов роста у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) по сравнению с группой контроля. Выявлены различия в альфа-разнообразии микробиоты у женщин с избыточным весом из группы СПКЯ и группы контроля. Получены новые данные о влиянии средиземноморской диеты на метаболические, антропометрические, гормональные параметры у женщин с СПКЯ в сравнении с низкоуглеводной диетой. Выявлено положительное влияние средиземноморской диеты в виде значимого снижения веса, объема талии, объема бедер, индекса массы тела, уровня холестерина, глюкозы в пероральном глюкозотолерантном тесте, а также было выявлено значимо большее снижение уровня лептина, чем при низкоуглеводной диете. При сравнении со средиземноморской диетой, значимо больше было снижение уровня индекса свободных андрогенов, а также увеличился уровень глобулина, связывающего половые гормоны.

24. Разработка и создание автоматизированной системы принятия решения в выборе тактики ведения амиодарон-индуцированного тиреотокикоза

Разработан алгоритм диагностики и принятия решения в выборе лечебной тактики при амиодарон-индуцированном тиреотоксикозе различных типов. Получены данные, свидетельствующие о том, что в случаях амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза первого типа, для подготовки к тиреоидэктомии с целью достижения эутиреоза, возможно применение карбоната лития при резистентности или наличии противопоказаний к терапии тиреостатиками.

25. Инновационный метод комплексной диагностики патологии плацентации для прогнозирования течения беременности с использованием технологии ультразвукового и магнитно-резонансного сканирования с диэлектрической подкладкой на основе метаматериалов

Разработана методика мультипараметрического МРТ исследования с использованием диэлектрической подкладки на основе метаматериалов, улучшающей локальную однородность магнитного поля и повышающей соотношение сигнал/шум у пациенток с патологией прикрепления плаценты. Произведены расчеты SAR для исследований с подкладкой и без неё. Проведено тестовое сканирование с использованием метаподкладки и оценить качество полученных изображений.

26. Тестирование эффектов разных режимов периодической пневматической компрессии для лечения хронической ишемии нижних конечностей

Был разработан протокол проведения исследований, отработаны методы, начат набор материала. Протокол исследования состоит из 3-х серий. В первой серии исследований оценивали эффект сеанса периодической пневматической компрессии (ППК) с использованием 2-х режимов компрессионного давления (высокое и низкое КД) на показатель микроциркуляции в коже стопы (транскутанная оксиметрия). Во 2-й серии исследований оценивали эффект сеанса ППК с использованием 2-х режимов длительности компрессии (10-15 сек против 2-3 мин) на микроциркуляцию в коже стопы. В 3-й серии — оценивали эффективность 4-6 недельного курса ППК на микроциркуляцию (tcpO2) и перфузию в нижней конечности (лодыжечный плечевой индекс и время безболевой ходьбы).

27. Изучение нейропластичности при цереброваскулярных заболеваниях путем использования новых биомаркеров ишемического повреждения мозга и исследования коннектома с целью выявления предикторов, разработки новых профилактических и терапевтических стратегий

Показано важное диагностическое и прогностическое значение биомаркеров ишемический повреждений мозга — нейрон-специфической енолазы, глиального фибриллярного кислого белка, NR2-антител. Выявлены когнитивные нарушения разной степени выраженности и снижение перфузии головного мозга у пациентов с хронической ишемией головного мозга в доклиническую стадию. Определены изменения функциональной связанности сети определения значимости и сети пассивного режима работы по данным МРТ у больных хронической головной болью напряжения до и после лечения, включающего применение остеопатической техники, которые коррелировали с положительной клинической картиной. Показана безопасность и хорошая переносимость тиаприда, что определяет возможность его использования у лиц пожилого возраста. Выявлены следующие факторы риска патологической усталости: длительность бесприступного интервала не менее 3 месяцев, высокая субъективная тяжесть эпилептических приступов, наличие клинически выраженной тревоги и депрессии. Определена важная роли В-клеточного иммунного ответа в патогенезе течения сотрясения головного мозга.

28. Исследование фармакокинетики, безопасности и специфической активности внутривенного введения никотинамид рибозида при доксорубициновой кардиомиопатии

Разработана и верифицирована модель хронической доксорубициновой кардиомиопатии на крысах со снижением фракции выброса. Оптимальные кумулятивные дозы введения доксорубицина, обеспечивающие клинические проявления, подтвержденные эхокардиографическими, гистологическими изменениями, характерные для развития хронической доксорубициновой кардиотоксичности с фиброзным поражением миокарда левого желудочка, и обеспечивающие при этом длительное выживание животных находятся в пределах от 10 до 5 мг/кг доксорубицина. На разработанной экспериментальной модели хронической доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии произведена оценка протективного эффекта внутривенного введения крысам предшественника НАДН никотинамид рибозида. Показано, что на фоне дробного режима введения никотинамид рибозида на момент окончания эксперимента наблюдалось наименее выраженное снижение сократительной способности миокарда.

29. Разработка методов снижения риска коронарных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца при плановом хирургическом вмешательстве на периферических артериях и аорте

В послеоперационном периоде оценивали частоту повышения вч-сТн, уровень и структуру сердечно-сосудистых событий. Учитывали наиболее неблагоприятные осложнения, такие как повреждение миокарда, ИМ, СН, нарушения ритма и проводимости, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), а также общее количество осложнений. Периоперационных ИМ в обеих группах не отмечено. При оценке общей частоты сердечно-сосудистых осложнений (повреждение миокарда, ИМ, нарушения ритма, СН, ОНМК) в раннем послеоперационном периоде выявлено статистически значимое их снижению в основной группе.

30. Создание новой технологии таргетной коррекции микробиома кишечника и разработка персонифицированного подхода в проведении первичной профилактики и лечения атеросклероза при сердечно-сосудистых заболеваниях

В ходе выполнения исследования было выявлено повышение СРПВ в 16% случаев, утолщение КИМ в 75%, наличие атеросклеротических бляшек в 32%, повышение сердечно-лодыжечного индекса всего в 13,6% и снижение ЛПИ у 2 (4,5%) пациентов.  Проводится биобанкирование  биологических жидкостей пациентов, сыворотки для проведения оценки суррогатных маркеров микробиоты кишечника, воспаления и эндотелиальной дисфункции.

31. Разработка противомикробного ранозаживляющего препарата на основе наночастиц серебра

Результаты исследования позволяют утверждать, что полученные коллоидные растворы наночастиц серебра, стабилизированные альбумином обладают хорошей устойчивостью в физиологическом растворе, обладают минимальной цитотоксичностью и хорошей противомикробной активностью. Это дает возможность рекомендовать их к практическому применению.

32. Создание Центра дистанционного мониторирования физиологических параметров пациента высокого сердечно-сосудистого риска и персонифицированных алгоритмов принятия решения на основании полученных данных в режиме реального времени

Создана база записей мониторирования ЭКГ (М ЭКГ) с верифицированными клинически значимыми аритмиями, нарушениями проводимости и другими изменениями на ЭКГ (тревоги красной/желтой индикации в автоматической системе анализа данных), а также контрольная база мониторограмм для дифференциального диагноза. Созданы алгоритмы (модели) по расчету вероятности летального исхода/выживаемости с учетом данных пациента с COVID-19 при поступлении в стационар и в любой день госпитализации. Разработанный метод комплексного применения морфологических критериев и алгоритмов с помощью нейронных сетей может быть использован для автоматического анализа широких комплексов QRS и дифференциальной диагностики тахикардий с широкими комплексами QRS в программном обеспечении автоматизированной системы анализа заданных параметров и принятия решений как в периферическом регистрирующем устройстве, так и на рабочей станции центра дистанционного мониторинга в отношении тревог красной/желтой/зеленой индикации.

33. Защита миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения путем направленной доставки препаратов, стабилизирующих мембраны тучных клеток

Отработана экспериментальная модель повышенной проницаемости сосудов подкожной соединительной ткани, вызванной активацией тучных клеток, с прижизненной визуализацией зоны отёка и интенсивности плазморрагии. Получены данные о соответствии степени функциональной активности тучных клеток с интенсивностью накопления флуорофора индоцианина зелёного в зоне, повышенной проницаемости сосудов. При сравнительном морфофункциональном анализе тучных клеток у иммунодефицитных мышей (nu-nu и NSG) и контрольных мышей линии ICR обнаружено, что тучные клетки иммунодефицитных мышей крупнее, чем у контрольных и бестимусные мыши в большей степени вызывают проницаемость сосудов в зоне активации тучных клеток, чем мыши NSG и ICR. Установлено, что внутривенно введённый ингибитор фосфолипазы А2 квинакрин в липосомальной форме уменьшает функциональную активность тучных клеток и снижает повышенную проницаемость сосудов.

34. Клинико-морфологическое исследование врожденных скелетно-мышечных аномалий и изучение воздействия виброваскуляризации на пораженную мышечную ткань новорожденного

Проведена послойная анатомическая препаровка аутопсийного материала и патоморфологическое исследование. При патоморфологическом исследовании биоптатов обнаружены дегенеративно-дистрофические изменения мышц разной степени тяжести максимально выраженные в четырехглавой мышце: гипотрофия миоцитов, очаги миолиза, частичное исчезновение поперечно-полосатой исчерченности, контрактурная дегенерация части миоцитов, признаки мукоидного и фибриноидного набухания, разрастание фиброзной ткани в перимизии. Количество мышечных волокон уменьшено, а их направление дезорганизовано.

35. Кальцификация клапанов сердца: поиск новых мишеней для персонифицированных терапевтических воздействий

Наличие положительной корреляционной связи между уровнем CD4+CD8dim, CD8+CD4dim и индексом Агатстона подтвердило связь процессов воспаления с кальцификацией аортального клапана. Ни один из индексов накопления 18F-ФДГ не имел прогностического значения в отношении темпов прогрессирования аортального стеноза. Независимо от морфологического варианта аортального клапана повышение накопления остеотропного РФП 18F-NaF коррелировало со степенью тяжести порока и степенью кальцификации клапана по данным компьютерной томографии. Индексы аккумуляции 18F-NaF были более значимыми предикторами прогрессирования аортального стеноза по сравнению с рекомендованным в качестве дополнительного критерии оценки степени тяжести порока индекса Агатсона.

36. Разработка минимально-инвазивных персонифицированных технологий хирургического лечения пациентов с заболеваниями позвоночника

Полученные результаты демонстрируют, что направители, созданные на FDM-принтере из полилактида, позволяют добиться сопоставимых результатов установки транспедикулярных винтов по сравнению с более дорогостоящими технологиями. Впервые разработан, способ хирургического лечения метастатического поражения поясничного отдела позвоночника. Результаты проведенных исследований доказывают эффективность пункционных методов (холодноплазменной нуклеопластики, лазерной нуклеопластики) при лечения грыж межпозвонковых дисков на шейном и поясничном уровнях, они являются наиболее минимально инвазивным и наименее травматичным по сравнению с микродискэтомией и эндоскопическим удалением грыж межпозвонковых дисков, тем не менее, после пункционных методов высок риск развития рецидива и необходимости проведения повторной, как правило, открытой операции.

37. Роль металлопротеаз в патогенезе опухолевого процесса и активации системы гемостаза при опухолевом росте

Произведена верификация сингенной экспериментальной модели метастатической меланомы (линия В16 на С57Bl/6 мышах), изучена динамика метастазирования опухоли. Показана локализация метастаз в легких и печени. Легочные метастазы, как и метастазы печени были локализованы по всем частям ткани органов, при этом с каждым днем значительно возрастали в количестве. В ходе эксперимента оценен белковый уровень семейства металлопротеиназ MMP-2, MMP-3 MMP-7 MMP-9 и MMP-14, а также их тканевого ингибитора TIMP-2 в образцах опухолей и очагов метастатических поражений экспериментальной модели В16. Количество металлопротеазы 9 (ММР9) увеличивается по мере прогрессирования опухоли, что может свидетельствовать о важном значении ММР9 в развитии злокачественной меланомы. Количество металлопротеиназы 7 (ММР7) возрастало до 27-го дня, а затем падало на самой поздней стадии развития. Количество других металлопротеиназ (MMP-2, -3, -14) и ингибитора TIMP-2 не изменялось.

38. Сопряжение нейрофизиологических и патоморфологических механизмов формирования патологической системы при структурной эпилепсии

Установленная патоморфологическая гетерогенность представляет эпилептический очаг при ФРЭ как сложно устроенную структурно-функциональную систему с многочисленными взаимопотенциирующими эпилептогенными и поддерживающую эпилептическую систему взаимодействиями, а также недостаточностью компенсаторно-адаптационных механизмов, обеспечивающие прогрессирование процесса, сопровождающееся снижением чувствительности к медикаментозной терапии. При очень высокой специфичности, равной 95%, чувствительность регистрации эпилептической активности в диапазоне до 70 Гц не превышает 40%. Патологические ВЧО в большей степени, чем интериктальные эпилептические разряды, ассоциированы с зоной начала приступа. Как показали выполненные исследования, для пВЧО в диапазоне 250–500 Гц чувствительность составляет 50-55%, а для пВЧО в диапазоне 80–250 Гц – 35-40%.

39. Разработка системы прогнозирования ремиссии сахарного диабета 2 после выполнения бариатрических операций

Полученные результаты позволили оценить основные факторы прогноза эффективности бариатрических операций (БО), проанализировать основные математические шкалы прогнозирования. Данные формирующейся базы данных позволят валидизировать имеющиеся шкалы и разработать собственную более полную шкалу прогнозирования ремиссии СД2 после БО.

40. Разработка и внедрение новых высокотехнологичных методов диагностики, персонализированной терапии и профилактики жизнеугрожающих состояний и сердечной недостаточности у детей с нарушениями ритма и врожденной патологией сердца

Полученные нами результаты показали, что ХПТ с дебютом в возрасте до 1 года при своевременно назначенном лечении имеет благоприятное течение и хороший прогноз, но высока вероятность резистентности аритмии к ААТ, что требует использования комбинации ААП, длительного подбора терапии и выбора тактики контроля ЧСЖ, что достаточно для профилактики развития тКМП. Так, по нашим данным большинство пациентов требовали назначения комбинированной ААТ (85,7%). Предложена модифицированная методика хирургического лечения коарктации аорты в сочетании с гипоплазией дистальной части дуги аорты. По результатам апробирования новой методики было продемонстрировано, что новый подход позволяет максимально сохранить длину поперечного сегмента дуги аорты и, таким образом, обеспечивает конфигурацию дуги аорты, близкую к естественной.

41. Разработка и внедрение новых молекулярно-генетических и протеомных подходов для диагностики первичных и вторичных кардиомиопатий с целью подбора персонифицированной терапии и прогнозирования

В рамках работы проводилась генетическая диагностика, выявление причинных мутаций с помощью секвенирования по Сенгеру и секвенирования нового поколения, верификация обнаруженных генетических вариантов методом секвенирования по Сернегу, определение степени их патогенности с помощью различных биоинформатических программных пакетов и соотнесение их с классификацией Американского общества медицинской генетики. В результате проведенного исследования были выявлены новые, ранее не описанные мутации, в качестве причин развития кардиомиопатий и нарушений ритма, а также выявлены новые клинико-генетические корреляции. Также были выявлены новые генетические варианты и их сочетания, предположительно отвечающие за возникновение и развитие заболевания.

42. Разработка методов диагностики и терапии новой нозокомиальной инфекции, обусловленной Candida auris

Выявили отсутствие атрибутивной летальности наряду с высоким уровнем 30-ти дневной (39,5%) и общей летальности (55,3%) при инфекциях кровотока, обусловленных C. auris в многопрофильных стационарах двух регионов Российской Федерации. Выявили достоверную корреляцию положительного прогноза у пациентов с эрадикацией возбудителя из крови. Обнаружили независимость исходов инфекций кровотока, обусловленных C. auris, от применяемой антифунгальной терапии. Разработали тест-систему по определению мутаций в гене ERG11, ассоциированном с резистентностью к азолам. Во всех исследованных штаммах, выделенных из крови, выявили замену K143R, характерную для C. auris Южно-Азиатского происхождения с резистентностью к флуконазолу.

43. Метод оценки уровня минимальной остаточной болезни (МОБ) у пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом в постиндукционном периоде с помощью проточной цитофлуометрии

В рамках проведения 2 этапа исследования продолжается набор материала, создана оптимальная панель моноклональных антител, которая применима во всех точках контроля у больных с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Продолжаются исследования образцов костного мозга методом проточной цитофлуориметрии, молекулярно-генетическое исследование костного мозга, стандартное кариотипирование, флуоресцентная гибридизация in situ, секвенирование по Сэнгеру. В рамках проводимого исследования выделено две группы пациентов: с МОБ позитивным и МОБ негативным статусом на момент достижения ремиссии. Проводится анализ частоты достижения МОБ-негативного ответа в различных группах генетического риска, а также динамики уровня МОБ на фоне продолжающейся программной терапии.

44. Изучение связи функции щитовидной железы и показателей йодобеспечения до и во время беременности с неблагоприятными последствиями беременности и исходами у детей с целью оптимизации рекомендаций по их профилактике

По результатам определения тиреоглобулина (ТГ), концентрации йода в моче и расчета привычного потребления йода у 576 детей и 600 женщин репродуктивного возраста, распространенность повышенного уровня ТГ соответствовала распространенности недостаточного потребления йода у детей и женщин, проживающих в Санкт-Петербурге. Полученные результаты показывают, что обеспеченность йодом была сопоставимой между двумя группами населения, а общая обеспеченность йодом является адекватной, при этом доля населения, подверженного риску дефицита йода, составляет от 11% до 14%. Частота использования йодированной соли в домашних условиях у детей был низкой (45%), что позволяет предположить, что иные диетические источники, помимо домашней йодированной соли, вносят вклад в общее йодное обеспечение.

45. Изучение механизмов повреждения сердечно-сосудистой системы при гипо- и гиперпаратиреозе с целью разработки комплексного персонифицированного подхода обследования и лечения

Получены промежуточные результаты на группе из 40 человек по активности ренин-аниготензин-альдостероновой системы (РААС). При корреляционном анализе в общей группе не было получено связей уровней паратиреоидного гормона (ПТГ) с компонентами РААС. При проведении корреляционного анализа среди больных с патологией сердечно-сосудистой системы (ССС) выявлена сильная ассоциация уровня альдостерона с уровнем суточной кальциурии (r=0,829, p=0,042), а в группе больных с манифестным ПГПТ и ССЗ – уровня альдостерона с уровнем iCa (r=-0,812, p=0,05). ГБ была наиболее частой патологией со стороны ССС у больных ПГПТ, нами проанализированы изучаемые параметры в зависимости от уровня АД. Нами не было выявлено изменений в активности РААС у больных после ПТЭ, несмотря на нормализацию уровня кальция и ПТГ крови.

46. Транскриптомные биосигнатуры клеток периферической крови для оценки прогноза течения некоронарогенных заболеваниях миокарда

При анализе профиля экспрессии генов в мононуклеарных клетках периферической крови методом высокопроизводительного секвенирования выявлено 57 генов, экспрессия которых у больных с хроническим миокардитом отличается от контрольной группы. Экспрессия 48 генов была статистически значимо повышена в группе с хроническим миокардитом, а для 9 генов – снижена. Активный миокардит, подтвержденный наличием некроза/дистрофии кардиомиоцитов, характеризовался изменением экспрессии 34 генов по сравнению с контролем: уровень экспрессии был повышен у 26 из них и снижен в 8 генах.
Данные высокопроизводительного секвенирования наглядно демонстрируют наличие у больных с миокардитом специфических изменений экспрессии генов, участвующих в регуляции иммунного ответа, программируемой гибели клеток, миокардиальном фиброзе и гипертрофии кардиомиоцитов.

47. Разработка подходов для связывания и инактивации вируса SARS-CoV-2 в организме пациента с COVID-19 и экстракорпорально с использованием рекомбинантных генноинженерных белков

Выполнены следующие работы: получен ПЦР фрагмент кодирующей последовательности гена ACE2, который был заклонирован в вектор pUltra-Hot-PuroR; гена TMPRSS2, который был заклонирован в вектор pUltra-Hot-PuroR; гена FURIN, который был заклонирован вектор pUltra-Hot-PuroR-MCS; гена DPP4, который был заклонирован в вектор pUltra-Hot-PuroR-CD19-p2a. Получены лентивирусные частицы, несущие рецепторный hАСЕ2 для трансдукции эукариотических клеток HeLa. Трансфецированы клеточные линии млекопитающих с реагентом PEI MAX и эукариотические клеточные линии лентивирусным вектором. Проведена оценка экспрессии целевого трансгена hACE2 методом количественной ПЦР в реальном времени. Накоплен, выделен и аффинно очищен рекомбинантный белок растворимого ACE2, содержащий мышиный и человеческий Ig-тэги. Выбран способ иммобилизации белков на наночастицах кремнеземы (SiO2) и получены полимерные наночастицы PLGA. Синтезированы наночастицы, конъюгированные с красящим детектором индоцианином-зеленым (PLGA-ICG).

Изучена взаимосвязь между концентрацией в сыворотке крови витамина D (фактор, вероятно влияющий на проникновение в клетку SARS-CoV-2) и COVID-19. Разработаны подходы к технологии связывания, деактивации и элиминации вируса из биологических жидкостей с помощью рекомбинантных белков, являющихся его мишенями. Предложены варианты создания рекомбинантных «ловушек», не обладающих резорбтивным эффектом, для использования в виде энтеросорбента и ингаляционного препарата.

48. Разработка аллогенных опухоль-специфичных Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором к антигену CD19

Получены модельные клеточные линии, получены генно-инженерные конструкции, наработан лентивирусный вектор CAR и получены CAR-T одновременно несущие CAR и системы модификации Т-клеток, осуществлена проверка активности аллогенных CAR-T клеток in vitro. Проведена проверка активности аллогенных CAR-T клеток in vivo на мышиных моделях NSG, изучить реакцию «трансплантат против хозяина» в моделях in vivo. Разработанные CAR-T клетки показали высокую противоопухолевую активность in vitro.