Краткие сведения о результатах выполнения тем государственного задания за 2022 год

1. Болезни системы кровообращения

Анализ больших лабораторных данных (big data) с применением технологий искусственного интеллекта для повышения информативности обследования и оптимизации затрат в определении прогноза осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях (121031100286-1)

По результатам исследования было показано, что наличие доступа к данным через цифровую медицину дает больше возможностей для своевременного активного вмешательства и более точного принятия клинических и диагностических решений, формировании представления о возможных осложнениях или специфике лабораторного наблюдения у пациентов как с осложненными, так и благоприятным прогнозом.  Кроме того, определена возможность оптимизации диагностического алгоритма лабораторного обследования пациентов.

Разработка технологии изготовления липосомальных форм кардиопротекторов для направленной доставки в миокард (121031100308-0)

Проведена разработка магнитных липосом (МЛПС), включающих агент, способный действовать как фотосенсибилизатор и флуорофор для оптической визуализации. Разработан метод получения МЛПС, содержащих индоцианин зеленый (ИЦЗ), с последующей подробной характеристикой их физико-химических и магнитных свойств.

Подтверждена способность внутривенно вводимых МЛПС, содержащих ИЦЗ, накапливаться в тканях, подвергнутых воздействию постоянного магнитного поля in vivo. Методом тонкопленочной гидратации синтезированы водные липосомы размером 170 нм, содержащие магнитные наночастицы и индоцианиновый зеленый, с последующей детальной характеристикой их физико-химических свойств.

Показано, что МЛПС, содержащие ИЦЗ, обладают свойствами контраста Т2 для МРТ. ИЦЗ-содержащие МЛПС четко визуализировались с помощью ближней инфракрасной флуоресцентной визуализации в экспериментах in vivo, показывающих накопление ИЦЗ-содержащих МЛПС в зоне распространения магнитного поля, создаваемого предварительно имплантированным в ткани постоянным магнитом. Возможно терапевтическое применение МЛПС, содержащих ИЦЗ, включающее магнитную гипертермию, а также фотодинамические, фототермические и фотоакустические эффекты ИЦЗ. Весьма вероятно, что МЛПС, содержащие ИЦЗ, будут успешно внедрены в клиническую практику.

Разработка системы поддержки принятия решений прогноза развития отдаленных исходов венозных тромбоэмболических осложнений (121031100305-9)

По результатам исследования было показано, что данные кардиопульмонального нагрузочного тестирования могут быть использованы в качестве инструмента стратификации риска неблагоприятных исходов у пациентов с легочной гипертензией. ПЭТ/КТ может быть использована для оценки перфузии и метаболизма миокарда правого желудочка. Найдена ассоциация микроРНК miR-221 и miR-223 с развитием у пациентов тяжелых посттромбоэмболических осложнений. Измерение концентрации фибрин-мономера обладает перспективами использования в группе беременных женщин с ПЭ.

Результаты проведенного этапа исследования являются обоснованием для направленного поиска персонализированного патогенетического подхода оценки прогноза развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов высокого риска тромботических событий.

Разработка персонифицированных математических моделей прогнозирования функциональной геометрии и обратного ремоделирования миокарда при интервенционной терапии хронической сердечной недостаточности с применением молекулярных и электрофизиологических методов исследования (122041500020-5)

В исследовании показано, что большему укорочению межжелудочковой электрической задержки соответствуют большее снижение конечно-систолического объема и конечно-диастолического объема левого желудочка, также большее увеличение его фракции выброса в долгосрочном периоде. Выбор активного полюса квадриполярного левожелудочкового электрода в соответствии с максимальной межжелудочковой электрической задержкой сопровождается снижением доли нереспондеров сердечной ресинхронизирующей терапии, более выраженным снижением электрической диссинхронии желудочков.

Впервые на патофизиологической модели ятрогенного блока проведения по левой ножке пучка Гиса был предложен критерий проксимальной блокады левой ножки пучка Гиса. Необходима дальнейшая оценка этого критерия на выборке пациентов с гетерогенным уровнем блока проведения по левой ножке пучка Гиса, являющихся кандидатами на сердечную ресинхронизирующую терапию.

Тестирование эффектов разных режимов периодической пневматической компрессии для лечения хронической ишемии нижних конечностей (121031000355-5)

В результате исследования установлено, что применение периодической пневматической компрессии в режимах высокого компрессионного давления и длительности периода компрессии 2-3 мин у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей безопасно. Наиболее эффективно использование высокого компрессионного давления в манжете и более длительного периода компрессии (2-3 мин). По клиническому эффекту при проведении курса периодической пневматической компрессии могут быть выделены пациенты-респондеры, нереспондеры и респондеры с кратковременным клиническим эффектом.

Метод периодической пневматической компрессии наиболее подходит для лечения пациентов с перемежающей хромотой, т.е. хронической ишемией нижних конечностей I (2-3) ст. по классификации Rutherford.

Защита миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения путем направленной доставки препаратов, стабилизирующих мембраны тучных клеток (АААА-А20-120092490049-6)

На модели синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) у крыс впервые показано увеличение количества резидентных тучных клеток миокарда. С использованием этой модели было показано, что у крыс с ССВО снижается толерантность миокарда к ишемическому и реперфузионному повреждению.

Разработана лекарственная форма ингибитора PLA2 квинакрина, повышающая его инфаркт-лимитирующий эффект. С использованием различных экспериментальных моделей воспаления показано, что при внутривенном введении ингибитора PLА2 квинакрина в липосомальной форме уменьшается функциональная активность тучных клеток, что уменьшает воспаление тканей и их вторичное повреждение. Ингибитор PLA2 квинакрин в липосомальной форме может рассматриваться как перспективный препарат для адъювантной терапии при первичном чрескожном коронарном вмешательстве в сочетании с антиоксидантными препаратами.

Изучение механизмов повреждения сердечно-сосудистой системы при гипо- и гиперпаратиреозе с целью разработки комплексного персонифицированного подхода обследования и лечения (АААА-А20-120092490047-2)

При сравнении больных с манифестным и асимптомным вариантами ПГПТ были выявлены отличия, включая более низкий уровень Са++ крови, и уровень суточной кальциурии, и более высокий уровень гликированный гемоглобин (HbA1c). Все эти изменения были характерны для больных с асимптомным течением ПГПТ. Больший ИМТ, как и встречаемость пограничных нарушений обмена глюкозы также были характерны для лиц с асимптомным вариантом ПГПТ. Пациенты с асимптомным ПГПТ имели большую массу миокарда и индекс массы миокарда, большие значения конечно-диастолического, конечно-систолического и ударного объемов.

Была выявлена большая выраженность диастолической дисфункции у больных ПГПТ. Результаты дальнейшего исследования могут стать обоснованием построения диагностических алгоритмов обследования больных с нарушенной секрецией паратиреоидного гормона.

Разработка методов снижения риска коронарных событий у пациентов ишемической болезнью сердца при плановом хирургическом вмешательстве на периферических артериях и аорте (АААА-А20-120092490045-8)

В процессе работы создана база данных больных ИБС с ЗАНК и аорты. Показано, что данные пациенты имеют множественные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений и значимую коморбидную патологию. Проведенное рандомизированное исследования продемонстрировало улучшение результатов и клинического течения периоперационного периода при бедренно-подколенном шунтировании у больных ИБС на фоне назначения никорандила. Оптимизация медикаментозной терапии путем использования никорандила перед артериальной реконструкцией приводит к снижению уровня госпитальных неблагоприятных кардиальных осложнений.

Практической значимостью результатов исследования явилось создание «Программы подготовки больных ИБС к плановым внесердечным хирургическим вмешательства (MedIBS)», которая реализует автоматизированный алгоритм, позволяющий персонифицировать и облегчить протокол обследования и лечения больных стабильной ИБС, совершенствовать лечебно-диагностические процессы и инструменты для маршрутизации пациентов с целью снижения частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при внесердечных сосудистых операциях.

Создание новой технологии таргетной коррекции микробиома кишечника и разработка персонифицированного подхода в проведении первичной профилактики и лечения атеросклероза при сердечно – сосудистых заболеваниях (121031100311-0)

Были выявлены диетические паттерны, определяющие функциональное состояние микробиома (ТМАО) и суррогатных маркеров функционального состояния кишечной стенки (кальпротектин, зонулин).

Обнаружены ассоциации между суррогатными маркерами дисбиоза/субклинического воспаления кишечной стенки/нарушения кишечной проницаемости и суррогатными маркерами повышения сосудистой жесткости и атеросклероза.

Создание Центра дистанционного мониторирования физиологических параметров пациента высокого сердечно-сосудистого риска и персонифицированных алгоритмов принятия  решения на основании полученных данных  в режиме реального времени (АААА-А20-120092490042-7)

В ходе НИР создан проект центра дистанционного мониторинга физиологических параметров пациентов высокого сердечно-сосудистого риска и экстренного реагирования с автоматизированной системой анализа и передачи данных в онлайн режиме и персонифицированными, пациент-ориентированными алгоритмами принятия решения в условиях стационара и оценена его клиническая эффективность.

Разработанная система телемониторинга благодаря персонализированному подходу к выбору пациентов для активного динамического наблюдения и телемониторирования физиологических параметров с учетом повышенного риска развития у них критических сердечно-сосудистых событий, своевременной их детекции и экстренному реагированию позволит предотвращать прогрессирование предвестников и/или развитие жизнеугрожающих событий, снизить длительность госпитализаций и летальных исходов, повысить эффективность лечения, тем самым обеспечив безопасность пациентов и скорейшее выздоровление.

Транскриптомные биосигнатуры клеток периферической крови для оценки прогноза течения некоронарогенных заболеваниях миокарда (АААА-А20-120092490041-0)

В исследовании было показано, что модуляция экспрессии генов зависит от пола и типа исследуемых клеток.  Продемонстрирована связь между структурно-функциональными изменениями в миокарде и экспрессией конкретных релевантных генов. При анализе профиля экспрессии генов (860 генов) в мононуклеарных клетках периферической крови методом высокопроизводительного секвенирования по протоколу МАСЕ выявлена дифференциальная экспрессия 67 генов.

Отмечено снижение экспрессии 38 белок-кодирующих генов, ответственных за адаптацию клеток к окислительному стрессу, иммунный ответ, процессы фиброза и ангиогенеза, устойчивость кардиомиоцитов к апоптозу, состояние митохондрий и G-белок сигнального пути, а также процессы пролиферации и дифференцировки клеток.

В подгруппе пациентов с отсутствием улучшения (прирост ФВ <10%) и/или нормализации (ФВ<40%) отмечены более низкие значения экспрессии вышеперечисленных генов. В рамках проекта получены новые данные о механизмах развития сердечной недостаточности при воспалительных заболеваниях миокарда и дилатационной кардиомиопатии, а также обоснованы новые подходы к ранней диагностике дисфункции миокарда и выбору эффективной терапии.

Разработка конструкции и технологии производства саморасширяемого голометаллического стента для лечения атеросклеротического поражения подвздошно-бедренного сегмента (121031100298-4)

В ходе опытно-конструкторской части на основании полученных результатов предыдущего этапа (математическое моделирование, исследование материалов для производства стента) создана вариативная линейка образцов стентов для имплантации подопытным животным (свиньям).

Три опытных образца были имплантированы животным, а затем после периода наблюдения выполнено гистологическое исследование участков стентированных сосудов, которое показало оптимальное нарастание неоинтимы по внутренней поверхности стента, без патологического воздействия на нативные участки сосуда и формирования гемодинамически значимых рестенозов.

Разработка программы персонифицированного подхода к выбору оптимальной стратегии лечения и профилактики пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (122012000074-3)

В ходе проведенного исследования было доказано, что у пациентов старше 30 лет наблюдается частое сочетание ГКМП с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в связи с их широкой распространённостью в общей популяции населения. Среди прооперированных пациентов, у которых чаще встречалась артериальная гипертензия, в 73% случаях не выявлено патологических вариантов в генах, кодирующих синтез саркомерных белков.

Учитывая транзиторные изменения во время беременности ЭхоКГ показателей, используемых в шкале стратификации HCM-Risk-SCD, нерешённым остаётся вопрос о возможности ее применения у беременных с ГКМП.

Несмотря на благоприятное течение беременности у пациенток с ГКМП, третий триместр беременности часто сопровождался возникновением и прогрессированием сердечной недостаточности, а также увеличением доли пациенток с желудочковыми нарушениями ритма. У больных с обструктивной формой ГКМП выявлено снижение массы тела новорожденных.

Разработка нового подхода оценки течения и прогноза пациентов с ХСН при трансплантации сердца на основе анализа микрочастиц и свободно циркулирующей ДНК (122012600245-1)

Проводимое исследование позволяет раскрыть не разрешенные в настоящее время вопросы о прогнозе больных при различной тяжести ХСН, в том числе, находящихся в листе ожидания. Выявление пациентов с худшим и благоприятным прогнозом является определяющим для решения о включении в лист ожидания трансплантации сердца и определения о срочности выполнения операции трансплантации. Учитывая регистрацию кризов отторжения у реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки от операции, выявление неинвазивных маркеров повреждения аллографта является крайне актуальным и требует дальнейшего их поиска и исследования.

2. Эндокринология

Персонифицированный подход в выборе сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа, основанный на нейропротективных и остеопротективных свойствах препаратов (122041900088-1)

Выполнено экспериментальное исследование инфаркт-лимитирующего действия и влияния на неврологический статус агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (аГПП-1) разной продолжительности действия, а также ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) разной степени селективности у животных без сахарного диабета (СД), при введении препаратов в течение 7 дней, до моделирования транзиторной фокальной ишемии головного мозга.

Все исследуемые препараты обладали сопоставимой способностью уменьшать объем повреждения головного мозга, однако, только аГПП-1, но не иНГЛТ-2 способны уменьшать выраженность неврологического дефицита.

Продолжен второй этап экспериментальной работы – выполнено моделирование сахарного диабета 2 типа у животных. Изучено влияние канаглифлозина и лираглутида на параметры фосфорно-кальциевого обмена и костное ремоделирование у животных с сахарным диабетом 2 типа. Применение как низкоселективного иНГЛТ-2 канаглифлозина, так и арГПП-1 лираглутида, значимо не повлияло на параметры костного ремоделирования при экспериментальном СД 2 типа в условиях менопаузы. Однако, применение канаглифлозина привело к снижению количества костных балок эпифизарной области бедренной кости, что может говорить об активации костной резорбции на фоне применения данного препарата.

Разработка системы прогнозирования ремиссии сахарного диабета 2 после выполнения бариатрических операций (121031000362-3)

Был проведен ретроспективный анализ результатов бариатрических операций. Предикторы ремиссии DiaRem и Ad-DiaRem были рассчитаны для каждого пациента с использованием суммы баллов по исходным переменным. Отсутствие ремиссии отмечалось у 12 пациентов (31.6%), частичная ремиссия у 6 пациентов (15.8%), полная ремиссия у 20 (52.6%).

В соответствии с количеством набранных баллов в каждой группе оказалось следующее количество пациентов: по шкале DiaRem 0-2 балла — 7 пациентов, 2-7 балла — 24 пациента, 8-12 баллов — 4 пациента, 13-17 — 2 пациента, 18-22 — 1 пациент; по шкале Ad-DiaRem 0-2 балла — 5 пациентов, 2-7 балла — 14 пациентов, 8-12 баллов — 15 пациентов, 13-17 — 4 пациента, 18-21 — 0 пациентов.

Длительность течения СД и количество принимаемых сахароснижающих препаратов играют ключевую роль в прогнозе ремиссии СД. Простота применения, хороший прогностический эффект позволяет рекомендовать Ad-DiaRem при планировании бариатрического лечения.

Разработка и создание автоматизированной системы принятия решения в выборе тактики ведения амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза (121031000358-6)

Предложен новый способ оценки результатов сцинтиграфии щитовидной железы с двумя радиофармпрепаратами 99mTc-пертехнетатом и 99m-Tc-технетрилом, выполненной по двухдневному протоколу. Разработан способ дифференциальной диагностики смешанного АиТ с использованием результатов двухдневной сцинтиграфии щитовидной железы, с двумя радиофармпрепаратами 99mTc-пертехнетатом и 99m-Tc-технетрилом.

Полученные результаты будут использованы при создании автоматизированной системы принятия решения для выбора оптимальной диагностической и лечебной тактики при амиодарон-индуцированном тиреотоксикозе.

Изучение связи функции щитовидной железы и показателей йодобеспечения до и во время беременности с неблагоприятными последствиями беременности и исходами у детей с целью оптимизации рекомендаций по их профилактике (АААА-А20-120092490044-1)

По данным промежуточного анализа, выявлено положительное влияние обеих диет в виде значимого снижения веса, ОТ, ОБ и уровня лептина натощак. У пациенток с СПКЯ на низкоуглеводной диете наблюдалось значимое снижение уровня инсулина и индекса HOMA, в то время как на фоне средиземноморской диеты выявлено снижение уровня липопротеинов низкой плотности и АЛТ. На фоне низкоуглеводной, но не средиземноморской, диеты наблюдалось снижение уровня тестостерона, повышение ГСПС, и, как следствие, снижение ИСА. Однако, при сравнении двух диет между собой, значимых различий в изменениях перечисленных показателей на данном этапе исследования выявлено не было.

Средиземноморская диета показала себя, как более эффективная диета по уровню сниже-ния таких маркеров хронического воспаления, как интерлейкин 1 бета, интерлейкин 12, интер-лейкин 17 альфа, интерлейкин 18 и фактор некроза опухоли бета, по сравнению с низкоуглевод-ной диетой (р <0,005).

Разработка нового лекарственного препарата для лечения мужского гипогонадизма (122041400268-2)

По результатам исследования были синтезированы 10 коротко-пептидных аналогов кисспептина с общей формулой K6–К10/GLu с определением физико-химических свойств, в частности, методами масс-спектрометрии и ВЭЖХ-хроматографии показано соответствие структуры полученных пептидов и их чистоты к требуемым характеристикам, заявленным в техническом задании. Определены градиенты устойчивости растворов пептидов при хранении, скорость и степень деградации, рН водного раствора в течение 3-х месяцев. Показана высокая сохранность в водном растворе при 4⁰С и 25⁰С у пептидов группы К6/К8 – в диапазоне 98,9 — 100% от исходной концентрации.

Выполнен скрининг биологической активности аналогов кисспептина на экспериментальной модели гипогонадизма с целью выбора «соединения–кандидата». Выполнено моделирование патологии гипогонадотропного гипогонадизма в эксперименте согласно протоколу-заявке IACUC (SF-IAC001-v2.0-Nov 2022). В эксперименте 12 группам самцов крыс с гипогонадотропным гипогонадизмом в возрасте 1,5-2 месяца внутрибрюшинно введены водные растворы полученных пептидов в дозе 0,25 мг на кг веса крысы.

Разработка системы для персонализированной информационной поддержки пациенток с синдромом поликистозных яичников (121031100288-5)

Контроль приверженности пациенток к диете включал диетический отчет (в электронном дневнике питания) не менее, чем за 3 дня в неделю с помощью мобильного приложения DiaCompanion. Мобильное приложение разработано на базе НМИЦ им. Алмазова в лаборатории эндокринных заболеваний у беременных, институт Эндокринологии. В данном рандомизированном исследовании получены новые данные о положительном влияние средиземноморской диеты в виде снижения уровня маркеров хронического воспаления, ОТ, ОБ, уровня холестерина, лептина и систолического и диастолического артериального давления. В группе женщин с СПКЯ, придерживающихся низкоуглеводной диеты, также наблюдалось статистически значимое, снижение веса, ОТ, уровней лептина и инсулина. При сравнении со средиземноморской диетой, значимо больше было снижение уровня ИСА, но наблюдалось увеличение уровня маркеров хронического воспаления (интерлейкинов 17-а и 18).

Овуляция при мониторинге фолликулогенеза с помощью УЗИ детектирована у 56 % жен-щин на средиземноморской диете (у 14 из 25 женщин), и 28 % женщин на низкоуглеводной диете (у 7 из 25 женщин), р=0,020. У троих женщин, придерживающихся средиземноморской диеты, наступила беременность.

Оптимизация терапевтических подходов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени (122041900080-5)

По результатам исследования установлено, что терапия арГПП1 пациентов с СД2 и НАЖБП, привела к достоверному снижению уровня гликированного гемоглобина (НвА1с) и аланинаминострансферазы (АЛТ) только в группе Стеатоза. Пациенты со стеатогепатитом хуже отвечают на терапию арГПП1 в отношении достижения контроля гликемии. Маркеры фиброза и оксидативного стресса (ОС) также показали лучшую динамику в группе Стеатоза (проколлаген-1, параоксоназа-1, миелопероксидаза (МП)) на терапии арГПП1. Улучшение балла по шкалам FIB 4 и NLFS на терапии аГПП1 также отмечалось только в группе Стеатоза.

В процессе лечения иНГЛТ2 более выраженное влияние на маркеры фиброза и ОС отмечено в группе стеатогепатита – в этой группе снизился не только уровень проколлагена 1 типа, но и повысился уровень TIMP-1. Группа стеатогепатита на терапии иНГЛТ2 характеризовалась более выраженным улучшением гликемического контроля и улучшением балла по шкале FIB 4.

3. Нейронауки

Разработка персонифицированного подхода к эндоваскулярному лечению церебральных артериовенозных мальформаций на основе изучения молекулярных механизмов неоангиогенеза (121031100282-3)

В результате исследования на втором этапе впервые была изучена динамика, матриксной металлопротеиназы (ММР9) у больных с АВМ и АВМ-ассоциированными аневризмами (проксимальными, дистальными и интранидальными), в зависимости от степени выключения церебральной артериовенозной мальформации из кровотока.

Было доказано, что после радикального выключения церебральной артериовенозной мальформации из кровотока всегда происходит возвращение ММР9 к показателям, принятым за нормальные. Выявлен прогностический биомаркер прогнозирования формирования аневризм de novo в церебральных артериовенозных мальформациях у больных с аневризмами, сочетающимися с артериовенозными мальформациями, при многоэтапной эндоваскулярной эмболизации.

Разработка малоинвазивной системы непрерывной оценки биомеханических свойств краниоспинальной системы ликворообращения и корковой перфузии (121031100314-1)

Основной результат исследования состоит в получении диагностически значимых критериев функционального состояния динамики ЦСЖ и корковой перфузии головного мозга для оптимизации тактики хирургического лечения пациентов детского возраста при различных заболеваниях с позиций оценки краниоспинального комплайнса.

Показана возможность и эффективность динамического исследования внутричерепного давления (ВЧД) и характеристик мозговой ткани при краниосиностозах различной формы и степени выраженности, декомпенстированной гидроцефалии у детей.

Разработка новой технологии диагностики нейродегенерации и количественной оценки нейропластичности при прогрессирующих типах рассеянного склероза с использованием биомаркеров на основе исследования морфометрических параметров мозга и коннектома (122041400194-4)

Дополнены и скорректированы данные о наличии изменений с сети пассивного режима головного мозга при помощи использовании методики функциональной МРТ в покое. Наиболее выраженные изменения отмечаются в функциональной коннективности медиальной префронтальной коры (МПФК), которая играет важную роль в передаче соматосенсорной информации структурам, которые отвечают за моторные и висцеральные реакции, участвуют во внутренней системе вознаграждения и отвечают за принятие решений.

Отмечается снижение функциональной коннективности между МПФК и правой дорсальной сетью внимания, правой супрамаргинальной извилиной, а также наблюдалось усиление функциональной связи с задней поясной извилиной, парацингулярной извилиной с обеих сторон, правой латеральной теменной корой, субкаллозальной корой, задней поясной корой, корой предклиньья и правой супрамаргинальной извилиной. Отмечается латерализация изменений функциональной связности (преимущественно справа).

Разработка новых подходов в диагностике медиобазальной фармакорезистентной эпилепсии на основе гистопротеомики эпилептических очагов (122041500057-1)

В результате исследования получены морфометрические данные о клеточном нейроглиальном дисбалансе и особенности экспрессии виментина в ядрах гиппокампа и зубчатой извилине при ФРЭ. С помощью подходов искусственного интеллекта впервые установлено, что гиппокамп у пациентов с ФРЭ по нейроглиальному соотношению является однородным кластером, независимо от характера структурных изменений и степени выраженности глиоза, что свидетельствует о формировании у данной категории больных специфического «эпилептического» гиппокампа.

Впервые показана роль виментина в патогенезе склероза гиппокампа при ФРЭ. Установлено синхронное повышение содержания виментина в нейронах и глиоцитах гиппокампальной формации, что демонстрирует, с одной стороны, активацию нейрогенеза в нейронах гиппокампа и зубчатой извилине, а с другой – виментин-ассоциированное ремоделирование астроцитов, препятствующее репарации нервной ткани и тем самым способствующее атрофии и формированию склероза гиппокампа.

Разработка дифференцированных алгоритмов хирургического лечения пациентов с нейрогенными опухолями спинного мозга и нервных сплетений (122041900091-1)

На первом этапе данной работы, в результате анализа отдаленных результатов определены критерии эффективности хирургического лечения нейрогенных опухолей спинного мозга и нервных сплетений.

Результаты хирургического лечения опухолей оболочек периферических нервов подвергнуты комплексному анализу в зависимости от предполагаемого гистологического характера опухоли и анатомического региона ее распространения.

В результате исследования предложены новые методы и принципы лечения больных с нейрогенными опухолями спинного мозга и нервных сплетений с использованием современных диагностических нейровизуализационных методов, применением нейроэндоскопических операций.

Изучение механизмов развития и разработка подходов к терапии сепсис-ассоциированной энцефалопатии на основе омиксных технологий (122041900090-4)

Получены и представлены прогностическая значимость клинических оценочных балльных шкал, нейровизуализационные паттерны поражения мозговых структур наряду с изменениями регионального метаболизма головного мозга, ранняя диагностическая значимость изменений ССВП, ЗВП и АСВП при сепсис-ассоциированной энцефалопатии.

Результаты проведенного исследования показали несоответствие гипометаболизма коры головного мозга при гиперактивном типе делирия с повышенной метаболической потребностью; ранние изменения субкортикальных (N14–N20) и кортикальных (N20–N70) путей ССВП, ЗВП и АСВП, что позволяет рассматривать метод регистрации ВП специфичным для оценки САЭ у седатированных пациентов в критическом состоянии. Использование реанимационных и неврологических шкал позволяет более детально оценить степень дисфункции центрального и автономного звеньев нервной системы, что обеспечит разработку диагностических алгоритмов прогноза и тяжести течения САЭ у пациентов с сепсисом.

Изменения коннектома головного мозга у пациентов с детским церебральным параличом в поздней резидуальной стадии при транслингвальной нейростимуляции (122041900084-3)

Обобщена МР-семиотика структурных и функциональных изменений головного мозга у детей со спастической диплегией. У детей с ДЦП в поздней резидуальной стадии преобладает снижение коннективности между компонентами сети выявления значимости и корой лобно-теменной области, компоненты которой также структурно связаны с компонентами сенсомоторной сети.

При проведении диффузионной МРТ у детей с ДЦП в поздней резидуальной стадии выявлено статистически значимое снижение фракционной анизотропии в трактах белого вещества головного мозга, что свидетельствует о нарушении общих процессов миелинизации и следовательно скорости проведения нервных импульсов по их аксонам.Выявлены структурные и функциональные изменения головного мозга у пациентов с ДЦП после ТЛНС, которые свидетельствуют об усилении активации процессов нейропластичности.

Стратификация рисков, выбор оптимальной стратегии хирургического лечения и прогнозирование исходов у пациентов с фармакорезистентной структурной эпилепсией (122011900530-8)

Получены новые данные по клинико-электроэнцефалографической характеристике динамики эпилептогенеза по стадиям формирования фармакорезистентности для обоснования персонифицированного выбора метода хирургического лечения; проведено исследование в пред- и постоперационных периодах аффективных коморбидных состояний для дифференциальной диагностики с постоперационными психическими осложнениями, разрабатывается методологии комбинированного применения методов нейровизуализации (МРТ головного мозга + МР-морфометрия) для локализации эпилептического очага при МР- негативной эпилепсии, ковалидация методов картирования функционально значимых зон головного мозга. Исследовано прогностическое значение различных видов прехирургического нейрофизиологического мониторинга по результатам эффективности хирургического лечения.

Разработка новых технологий нейрореабилитации пациентов после хирургического лечения опухолей центральной нервной системы (121031100289-2)

В результате проведенного исследования была изучена динамика статодинамических нарушений на I-II этапах реабилитации, установлена их связь с выраженностью когнитивных нарушений, проведена оценка различных видов когнитивной реабилитации, включая нейропсихологическую коррекцию, использование компьютерных программ виртуальной и добавленной реальности, а также методов транскраниальной электромагнитной стимуляции и транслингвальной стимуляции.

Результаты когнитивной реабилитации пациентов, оперированных по поводу опухолей головного мозга, подвергнуты комплексному анализу в зависимости от видов примененных методов нейрореабилитации. Установлено, что оптимальные результаты достигнуты при сочетании нейропсихологических методик и аддитивных технологий с применением виртуальной и добавленной реальности, что позволяет улучшить качество жизни пациентов.

4. Онкология

Поиск веществ с апоптоз-индуцирующей активностью на роль кандидатов в лекарственные средства с противоопухолевой активностью и новым механизмом действия (122041400267-5)

Исследование проведено на клеточных культурах опухолевых линий легочной карциномы человека H1299, A549 и H460, а также на не трансформированных клетках фибробластов мыши MEF. Цитотоксичность веществ оценивали колориметрическим методом.

В отношении опухолевых клеток линии H1299 наибольшую активность показали F24, F27 и F30, а наилучшую селективность F29. В отношении опухолевых клеток линии A549 наибольшую активность проявило вещество F30, а наилучший индекс селективности F29 и F31. В отношении опухолевых клеток линии H460 наибольшая активность выявлена у F22 при этом наилучший индекс селективности в отношении F22 и F6.

Прогнозирование эффективности специфической терапии с помощью позитронной эмиссионной томографии с 3′-дезокси-3′-[18F]фтор-л-тимидин при миелоидных новообразованиях (121031100301-1)

Выявлено, что степень захвата 18F-ФЛТ коррелирует с объемом опухолевой массы и пролиферативной активностью злокачественных гемопоэтических клеток. Так, при острых миелоидных лейкозах (ОМЛ) активный захват 18F-ФЛТ в костном мозге был выявлен в дебюте болезни, при его рецидиве или рефрактерном течении.

При хронических миелоидных новообразованиях активность тимидина в костном мозге была существенно выше у пациентов с трансформацией в бластный криз. У последних этот показатель был сравним с уровнем захвата тимидина у пациентов с ОМЛ. На данном этапе продолжается анализ данных для выявления роли исследования в оценке пролиферативной активности печени и селезенки при хронических миелоидных новообразованиях.

Разработка технологии производства и стандарта качества линейки радиофармацевтических препаратов для тераностики нейроэндокринных опухолей с целью персонализации противоопухолевого лечения (122041400269-9)

Была усовершенствована технология радиохимического синтеза радиофармацевтического препарата (РФП) — меченого агониста соматостатиновых рецепторов 68Ga-ДОТА-ТОК на оригинальном модуле синтеза DATVOS, создана стандартная операционная процедура его изготовления, разработаны методики контроля качества и создана спецификация по основным показателям: подлинность, объемная активность, радиохимическая чистота, радионуклидные примеси, химические примеси, упаковка, маркировка, хранение, исследование микробиологических характеристик.

Разработанный процесс позволяет получать препарат с воспроизводимыми характеристиками, соответствующими европейской и американской фармакопеям. Полученные серии препарата были стабильны в течение 4 часов, что и определяет срок годности РФП.

Роль железа в прогрессии и метастазировании экспериментальных опухолей (122041400266-8)

В исследовании использовали рекомбинантный человеческий апо-лактоферрин из молока трансгенных коз. Опухолевый рост моделировали подкожным введением гепатомы мыши 22а мышам линии С3НА.

В результате проведенного исследования показано, что введение ЛФ-ОК значительно замедляет рост опухоли, вплоть до, полной резорбции опухолевого узла у части животных. Введение комплекса ЛФ-ОК так же приводило к увеличению продолжительности жизни мышей с гепатомой 22а. В то время как в группе, получавшей ЛФ, все животные погибли на 48-й день, в группе, получавшей ЛФ-ОК к этому времени погибло только 30% мышей.

Метод оценки уровня минимальной остаточной болезни (МОБ) у пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом в постиндукционном периоде с помощью проточной цитофлуометрии (АААА-А20-120092490048-9)

В результате проведенного исследования определена значимость достижения уровня МОБ менее 0,01% после 1 курса терапии для прогнозирования развития раннего рецидива (в течение 6 месяцев) (61,5% против 14,3%, р = 0,002), снижения безрецидивной (5,9 месяцев против недостижения медианы, р=0,019) и общей (9,5 месяцев против недостижения медианы, р=0,032) выживаемости, в том числе группах низкого и промежуточного генетического риска: медиана БРВ 6,75 месяцев против недостижения медианы (р=0,011) и медиана КЧР 5,28 месяцев против недостижения медианы (р=0,014).

Применение разработанного метода прогнозирования течения заболевания и определения показаний к выполнению аллогенной ТГСК позволяет снизить частоту развития рецидива заболевания, оптимизировать программу терапии за счет сокращения количества курсов консолидации для пациентов с показаниями к аллоТКМ и отказаться от использования высокотоксичного дорогостоящего метода лечения (ТГСК) в группе пациентов низкого и промежуточного риска с МОБ-негативным статусом после 1 курса терапии.

Разработка нового способа прогнозирования начала острой реакции трансплантата против хозяина и тяжести ее течения на основании динамики клеточных и гуморальных маркеров (121031100307-3)

Проведено иммуногистохимическое окрашивание биоптатов кожи у 12 пациентов, проведен анализ образцов кала методом латеральной иммунохроматографии для определения фекального кальпротектина у 74 пациентов, проведено исследование уровней фекального зонулина методом иммуноферментного анализа у 75 пациентов. Проанализированы основные таргетные события у исследуемой группы. Продолжено создание банка биообразцов у пациентов после алло-ТГСК, а также биоптатов кожи при развитии клинической картины о.РТПХ с поражением кожи. Проведен анализ плазмы от 84 пациентов после аллоТГСК в рамках оценки уровней цитокинов (IL-6, sTNFR1) и маркеров клеточного повреждения (ST2, REG3-альфа).

По результатам исследования выявлено статистически значимое повышение уровня кальпротектина и зонулина в кале у группы пациентов с развившейся РТПХ желудочно-кишечного тракта по сравнению с пациентами без РТПХ (р=0,05). Выявлена повышенная экспрессия элафина в образцах кожи у пациентов с клинической картиной РТПХ кожи. Проводится статистическая обработка результатов анализа уровней цитокинов в плазме.

5. Перинатология, акушерство и гинекология, педиатрия

Разработка и внедрение новых высокотехнологичных методов диагностики, персонализированной терапии и профилактики жизнеугрожающих состояний и сердечной недостаточности у детей с нарушениями ритма и врожденной патологией сердца (121031100287-8)

По результатам исследования были выявлены неблагоприятные комбинации факторов риска, негативно влияющие на уровень госпитальной летальности. Было доказано, что возраст пациентов, масса тела, а также предоперационная обструкция легочного венозного кровотока, экстренная госпитализация пациента, необходимость дооперационной ИВЛ и инотропной поддержки оказывают влияние на тяжесть течения раннего послеоперационного периода, тогда как риск госпитальной летальности увеличивается при наличии предоперационной обструкции легочного венозного кровотока (в 18,5 раз), экстренной госпитализация пациента (в 12,6 раз), необходимости дооперационной ИВЛ (в 25,6 раз) и инотропной поддержки (в 8,8 раз). Кроме того, фактором риска госпитальной летальности является длительность оперативного вмешательства, продолжительность которого более 195 минут увеличивает риск госпитальной летальности в 11,1 раз. Было показано, что послеоперационная обструкция легочного венозного кровотока является ведущей причиной неблагоприятных исходов в отдаленном периоде после хирургического лечения пациентов с изолированным ТАДЛВ и двухжелудочковой физиологией кровообращения.

Персонифицированный̆ подход к восстановлению репродуктивного здоровья и снижению риска соматической патологии у женщин с овариальной недостаточностью (121031100304-2)

В результате проведенного исследования доказано, что МРТ позволяет улучшить диагностику аденомиоза у пациенток с длительными и обильными менструациями. Измерение концентрации фибрин-мономера позволяет выделить группу для дополнительной стратификации риска ВТЭО. Впервые доказана диагностическая значимость определения ММР-12 в 11-13 недель для развития преэклампсии. Пороговое значение соотношения sFlt-1/PlGF, равное 4,22, позволяет выделить пациенток с глубокой степенью инвазии плаценты (PAS 2–3). Концентрация 25 (OH) D в пуповинной крови новорожденных в 1,5 раза ниже, чем в сыворотке крови матери. Профилактические дозы холекальциферола при беременности недостаточны при распространенном дефиците витамина D.

Инновационный метод комплексной диагностики патологии плацентации для прогнозирования течения беременности с использованием технологии ультразвукового и магнитно-резонансного сканирования с диэлектрической подкладкой на основе метаматериалов (121031100294-6)

Впервые была разработана методика мультипараметрического МРТ исследований плаценты с использованием диэлектрической подкладки на основе метаматериалов, улучшающей локальную однородность магнитного поля и повышающей соотношение сигнал/шум у пациенток с патологией прикрепления плаценты.

Моделирование показало, что оптимизированные подкладки с высокой диэлектрической проницаемостью могут снизить уровень SAR у беременных, одновременно улучшая однородность поля.

Расчеты SAR для исследований с подкладкой и без неё продемонстрировали, что у беременных на сроке 29-30 недель с помощью метаустройства не произошло увеличения параметра SARwb. SARwb у беременных на сроке 38-39 недель с применением абдоминальной катушки был больше, чем с использованием абдоминальной катушки и устройства, и составил 1.75 Вт/кг и 1.625 Вт/кг, соответственно. С помощью метаустройства зафиксировано уменьшение параметра SARwb на 7% по данным исследований беременных.

Сканирование 12 беременных с использованием метаподкладки продемонстрировало повышение однородности поля с устранением артефакта стоячей воды, а также обеспечило возможность повышения разрешения получаемых изображений с сохранением соотношения сигнал/шум и без увеличения времени сканирования.

Клинико-морфологическое исследование врожденных скелетно-мышечных аномалий и изучение воздействия виброваскуляризации на пораженную мышечную ткань новорожденного (121031100293-9)

В ходе гистологического исследования плодов с врожденными котрактурами суставов выявлены следующие патоморфологические изменения: значительный фиброз и укорочение четырехглавой мышцы бедра, скошенность задней части суставной поверхности большеберцовой кости, гипоплазия/ аплазия супрапаттелярной сумки, удлинение передней крестообразной связки, переднее смещение подколенных сухожилий. Исходя из полученных данных появилось четкое понимание того, как необходимо воздействовать на эту пораженную мышечную ткань.

6. Инфекции

Разработка тест-системы для выявления генов резистентности энтерококков к гликопептидам (vanA/vanB/vanC) (121031100290-8)

Впервые за время наблюдения частота вызываемых им этих крайне тяжелых вариантов энтерококковых инфекций превысила 50,0%. Для этого возбудителя была характерна антимикробная резистентность к широкому кругу антибиотиков.

Молекулярные методы (MALDI-TOF масс-спектрометрия и секвенирование гена 16 S рРНК показали сходные результаты при видовой идентификации госпитальных штаммов энтерококков, что позволяет использовать оба метода в качестве референтных при проведении эпидемиологических исследований. Разработаны 3 тест-системы, направленные на выявление гена vanA в культурах энтерококков.

Применение трех различных тест-систем обеспечило получение продуктов полимеразной цепной реакции разной длины. Все тест-системы показали 100% эффективность в выявлении гена vanA у штаммов, демонстрирующих фенотипические признаки его присутствия, и могут быть основой для разработки мультиплексной тест-системы по выявлению генов резистентности энтерококков к гликопептидам.

Разработка методов диагностики и терапии новой нозокомиальной инфекции, обусловленной Candida auris (АААА-А20-120093090054-1)

Разработанная тест-система по идентификации C. auris молекулярно-генетическими методами показала высокую эффективность наряду с молекулярным методом идентификации MALDI-TOF масс спектрометрией по сравнению с классическими микробиологическими методами идентификации микромицетов, основанными на биохимических тестах с применением автоматических микробиологических анализаторов VITEK 2, MicroScan.

Разработанная тест-система по определению последовательностей нуклеотидов гена ERG11, кодирующем фермент 14-α-деметилазу у Candida auris, показала высокую эффективность в выявлении мутации, ассоциированной с резистентностью к азолам.

7. Инновационные фундаментальные технологии в медицине

Тканеинженерные биоматериалы, стимулирующие регенеративный потенциал тканей за счет улучшенной пространственной архитектуры и сниженного воспалительного ответа (122041900069-0)

По результатам исследования было показано, что в экспериментах с мезенхимальными стволовыми клетками человека биодеградируемые полимеры из сополимера поликапролактона с полимолочной кислотой и децеллюляризованные артерии пуповины человека обладают схожими адгезионными характеристиками и более высокой биосовместимостью по сравнению с образцами из поликапролактона. Биодеградируемые скаффолды обладают схожими с аутовенозными сосудами механическими характеристиками, а по ряду параметров превосходят их. Децеллюляризованные пупочные артерии обладают низкой механической прочностью.

Разработка новых молекулярно-биологических маркеров патогенеза центральной нервной системы и их коррекции на основе экспериментальных моделей зебраданио (zebrafish) (122041800020-2)

По данным исследования получены данные о том, что ISRIB, может являться перспективным препаратом для коррекции нейродегенеративных расстройств. Наличие эффектов ISRIB на Danio rerio говорит о возможности проведения быстрого, высокопроизводительного скрининга веществ с похожими свойствами при помощи данного организма. Модель травматического мозга вызывает гиполокомоцию и нарушения памяти у зебраданио, а ISRIB улучшает поведение рыб в модели. Хронический стресс вызывает выраженные нарушения баланса нейровоспалительных клеток мозга у зебраданио.

Создание новой экспериментальной модели  нормотрофического ложного сустава на основе применения композиционного материала на основе гидроксиапатита и сополимера лактида и гликолида (122041800020-2)

Моделирование атрофического ложного сустава выполнялось на кроликах породы Советская шиншилла с проведением операции по коагуляции питающей большеберцовую кость артерии, созданию костного дефекта и наложению аппарата Илизарова с последующей ежедневной дестабилизацией перелома на протяжении 6 недель в послеоперационном периоде. Исследование остеиндуктивных и остекондуктивных свойств композиционного материала, аллогенных и аутгенных костных блоков проводилось на кроликах породы Советская шиншилла с имплантацией материалов в зону сегментарного дефекта большеберцовой кости правой голени. Через 5 недель выполнялось гистологическое исследование и мультиспиральная компьютерная томография зоны имплантации материалов, также выполнялась еженедельная компьютерная томография.

Атрофический ложный сустав сформирован через 6 недель после оперативного вмешательства. Композиционный материал не имеет преимуществ по сравнению с чистым гидроксиапатитом при оценке остеоиндуктивных и остеокондуктивных свойств. Аллогенная костная ткань, обработанная с помощью жидкой среды для низкотемпературной консервации биологических тканей более высокие остеоиндуктивные и остекондуктивные свойства.

Разработка противомикробного ранозаживляющего препарата на основе наночастиц серебра (АААА-А20-120100290020-9)

Исследован синтез конъюгатов наночастиц серебра (AgNP) с двумя антибиотиками, линкомицином и цефазолином. AgNP, размером 50-нм, были синтезированы путем химического восстановления с последующей функционализацией либо глутатионом (GSH, AgNPs-GSH), либо альбумином (Alb, AgNPs-Alb). Цефазолин (CEZ) или линкомицин (LCM) были конъюгированы с функциональными группами GSH (AgNPs-GSH-CEZ) или Alb (AgNPs-Alb-LCM) соответственно. AgNPs, AgNP-GSH, AgNP-Alb, AgNP-Alb-LCM проявляли минимальную гемолитическую активность, тогда как AgNPs-GSH-CEZ вызывали значительный гемолиз через 1 и 24 ч инкубации. Кроме того, как AgNPs-GSH-CEZ, так и AgNP-Alb-LCM продемонстрировали дозозависимое цитотоксическое действие на мезенхимальные стволовые клетки, полученные из жировой ткани человека, с несколько более выраженной цитотоксичностью у последних.

Антимикробные эффекты AgNPs-GSH-CEZ и AgNP-Alb-LCM в отношении S.aureus, E.coli, K.pneumoniae и P.aeruginosa были значительно выше, чем эффекты свободных антибиотиков. Конъюгация AgNP либо с CEZ, либо с LCM приводит к повышению антимикробной активности, что может способствовать снижению доз антибиотиков и ограничению их побочных эффектов. Изучены физико-химические свойства полученных конъюгатов, их цитотоксичность и синергизм антимикробной активности. Показана высокая антимикробная активность полученных образцов, что позволяет рекомендовать их для использования в качестве лекарственных препаратов местного действия.